新型冠状病*肺炎-nCoV3CL水解酶的分子结构已经被中国科学家公布，这对病*药物开发有着重要的作用。3CL水解酶是病*的一个关键蛋白质，病*需要利用它来复制RNA。如果把3CL水解酶的功能抑制住，就可以大概率阻隔病*的复制，为抗病*药物研发指明方向。一个蛋白质要起作用，需要与其它蛋白质、DNA或RNA相结合。类似钥匙和锁的关系，蛋白质的结合部分会有一个口袋（pocket），如果在这个pocket上放一个小分子，那么其他蛋白质就不可能再与它结合，这个蛋白质就失效了。如果一个小分子只与这个病*蛋白质结合，而与我们身体的其它蛋白质结合效果不强，那么它的*性就很小，这正是靶向药物的原理。
所以要研制小分子靶向药物，关键之一就是要寻找合适的小分子，看它与靶向蛋白质之间的结合能，这其实是一个物理问题。在现有的药物设计与计算中，经常使用的是经典力场方法。经典力场方法假设每个分子键有一个弹簧一样的力，原子与原子之间还有点电荷的相互作用力等等。经典力场的优点是计算速度快，缺点是精度不高，往往达不到几个kcal/mol的生化精度要求。经典力场方法很难描述电荷的极化以及它对结合能的影响。
近年来基于量子力学的第一性原理计算有了很大的发展，密度泛函的方法已在材料模拟领域广泛应用。使用新的SCAN+rVV10泛函，已经可以用来计算生物分子电子结构以及它的范德瓦尔力。新的计算算法、计算软件以及新的GPU计算芯片也使得生物分子尺度规模的计算变为现实。基于量子力学的第一性原理计算比经典力场方法的计算精确很多。那么问题来了，我们可不可以利用第一性原理计算，来帮助设计药物小分子呢？将第一性原理计算与经典力场方法计算相结合，取长补短，用来解决一些现在无法解决的问题。
我们以-nCoV病*的水解酶为例，看看我们如何来计算这个体系。非常感谢上海科技大学的饶子和/杨海涛课题组，他们公布了-nCoV冠状病*3CL水解酶(Mpro)的高分辨率的晶体结构图，我们从他们那里要来了PDBfile(相当于xyzfile)。首先需要把H原子补上，这个蛋白质晶体结构在VESTA上看起来是这样的：
如上图所示，结构非常大，一个晶胞有上万个原子。这个结构使用传统的计算方法是无法计算的，好在真正的drug和它的pocket并不大。晶体结构有四重对称性并由四个蛋白分子组成。如果只
