专利纠纷下,华大智造推新突围 [复制链接]

Illumina与华大系公司的专利纠纷涉及美国、欧洲等17个国家地区，限于这些未完结的判决，华大的相关测序试剂和与此一起使用的测序仪在十多个国家不能正常销售和使用。涉诉的专利虽然有部分最早在今年8月底到期，但是同族相似的专利却延续了额外的保护时间。

两大巨头专利纠纷的一个关键点就是涉及修饰核苷酸的内容和方法。合成测序是通过一头连接可逆阻断DNA合成延伸的封闭基团、另一头连接可指示特定碱基的荧光基团这样的核苷酸化学修饰来实现的。Illumina在具体实现路径中，采取了3-O-叠氮甲基封闭的基团修饰，这样的封闭基团修饰恰恰成为专利纠纷的焦点。

在华大智造年推出的测序方法StandardMPS中，也采取了与Illumina相似的四色修饰核苷酸，配套自己的DNA纳米球体系、特征化芯片设计及分子锚（cPAS）技术实现高通量合成测序。

年，两家的专利战正式打响，华大智造也推出了升级版的测序化学CoolMPS。与StandardMPS不同的是，CoolMPS并不通过修饰核苷酸连接的荧光基团来成像显色，而是通过与封闭核苷酸亲和的抗体来显色。这样避免产生了所谓的分子疤痕，同时又放大了信号。但问题是，CoolMPS依旧使用了3-O-叠氮甲基修饰的封闭核苷酸，而特定亲和抗体的产生也是基于连接着叠氮甲基的四种核苷酸作为免疫原来激发的。所以，不管是StandardMPS还是CoolMPS，都没有摆脱Illumina的专利冲突。

痛则求变，虽然Illumina核心专利到期指日可待，但涉及到巨大的利益蛋糕，后续的专利官司还是带有很大的不确定性。一方面要赶进度、渗透市场，另一方面也要避免二次攻击。似乎，现在可破局的直接思路就是避开叠氮基修饰的封闭核苷酸，而事实上其他的Illumina挑战者们就是这么干的，比如前面提到的SingularGenomics。事实上，MGI也这么在做了。昨天看到MGI在欧洲市场推出了再次升级的测序化学HotMPS。

HotMPS不管怎么看都和StandardMPS很像，不同的就是3封闭基团和基于此改造的DNA聚合酶。HotMPS试剂配套DNBSEQ-G使用（操作软件也做了特殊设置）。

题外话，DNBSEQ-G就是国内的MGISEQ-，而DNBSEQ-G50=MGISEQ-。由于MGISEQ这个标识跟Illumina注册的商标“MISEQ”“ISEQ”可能构成混淆，被Illumina起诉商标侵权。这可能是MGI在海外将MGISEQ系列改名的原因吧。

从MGI对外宣讲的内容上，看不出HotMPS究竟改用了什么样的3’封闭基团修饰，不知道这个名字是不是也提示可反应进行的温度也更高？（上图片子中的聚合酶结构是直接复制的公开的人DNA聚合酶的三维结构示意图。）事实上，MGI/BGI也申请过不少专利涉及到核苷酸的修饰，才想应该是排除了叠氮基修饰和SingularGenomics可能在用的烯丙基修饰。

标准合成测序流程，MGI的standard和hotMPS均采用此流程

看着时刻表焦急地等待可能晚点的列车，这无疑是心慌的。HotMPS的推出或许在一定程度上能缓解这种焦虑，但往后发展，如何定位HotMPS也许是一个有趣的挑战。在叠氮基修饰专利到期之后，还会不会重返standard？亦或者分区而治？

到底是要追求cool还是hot？

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