血液中尿酸增加会导致高尿酸血症，定义为血清中尿酸浓度高于阈值水平，男性为7mg/dL，女性为6mg/dL。尿酸水平升高的典型不良后果是痛风。痛风影响了全球2%-4%的人，肾功能不全以及有心脏和代谢疾病的患者，痛风患病率显著增加。痛风除了影响关节外，也是心血管疾病（CVD）的危险因素。一项针对32项研究的系统综述和Meta分析表明，痛风与CVD死亡率之间存在剂量反应关系。结果显示，痛风的有效治疗措施，必须考虑到药物对关节疾病和心血管并发症的影响。因此，要求对不同降尿酸疗法的心血管安全性和有效性进行评估。过去5年中，发表了一些针对该主题的研究，比较了别嘌呤醇、非布司他和丙磺舒等药物，但报告的结果互相矛盾。现有研究结果的不确定性多与研究设计的质量有关。近期，Kang等研究者在《欧洲心脏杂志》上发表了一项研究[1]，分析了韩国国民健康保险数据库中登记的痛风患者数据，比较了别嘌呤醇和苯溴马隆对痛风患者的心血管影响。结果显示，在这项基于人群的大型研究中，与苯溴马隆相比，别嘌呤醇与复合心血管事件和全因死亡率的风险增加相关。研究还指出，使用促尿酸排泄药物，在降尿酸作用以外，还可以对痛风患者起到心血管保护作用。
如何解读这项研究的结果？
目前很多治疗痛风的药物都声称，降尿酸治疗具有心血管保护作用。根据*嘌呤氧化还原酶活性、尿酸生成、氧化应激和血管损伤之间存在密切相关性的假设，心血管保护作用主要与降尿酸药物的抗氧化作用有关。然而，Kang等的研究发现，*嘌呤氧化还原酶抑制剂的心血管保护作用不如苯溴马隆，但是这尚未在临床中得到明确证实。
此外，无法从研究中得出治疗后尿酸盐控制水平的信息，只能根据药物剂量和假定的等效活性进行推测。这可能是思考该研究临床意义的一个关键点，因为无法排除别嘌呤醇或苯溴马隆的降尿酸效果差异所带来的影响，研究中没有提供关于血清尿酸的数据。因此，除非在均衡控制血清尿酸水平的基础上比较药物对心血管的影响，否则很难证明降尿酸药物的其他额外作用。一般来说，对药物潜在疗效的事后分析，是非随机、非对照、基于人群的队列研究的局限性。在Kang等的研究中，针对基线时明确有高心血管风险特征患者的亚组分析中，并未证实苯溴马隆治疗的优效性（HR1.08，95%CI0.90–1.29），从而减弱了促尿酸排泄药物一级预防作用的证据。Kang等的研究存在方法学上的局限性，因此，其结论转化为临床实践时需要谨慎，因为结果仅支持苯溴马隆可能的“额外益处”，并没有证明接受别嘌呤醇治疗对心血管是有害的。基于上述原因，关于比较不同治疗药物的任何结论，都应基于随机双盲的研究设计，并根据预期事件发生率定义样本量。其他方法只能产生“概念性”的结论，不应直接应用于临床实践。倾向性分析能减少与研究人群非随机选择相关的可能偏倚，而统计学调整是帮助减少结果解释中方法学偏倚的可能性。从药理学角度来看，别嘌呤醇和苯溴马隆有两种不同的作用机制，即针对尿酸排泄不足和尿酸生成过多，很大程度上反映了痛风的病理生理。因此，Kang等观察到的差异可能反映了研究人群中两种主要表型（尿酸排泄不足与尿酸生成过多）的分布不均匀。由于尿酸排泄不足在亚洲人群中更为常见，而且该研究完全基于韩国数据库，因此该研究结果难以应用于尿酸生成过多为主的西方国家。Kang等的研究结果与Kim等研究者在一项接受别嘌呤醇或丙磺舒治疗的老年痛风患者队列中报告的结果具有部分可比性，促尿酸排泄药物与非致命性心血管事件和心血管死亡率降低存在相关性，但无法通过血清尿酸水平的降低来进行解释。
总结
总而言之，痛风的有效治疗应该包括正确识别患者以及预防关节疾病和心血管疾病。*嘌呤氧化还原酶抑制剂和促尿酸排泄药物是治疗的基石，在全球范围内的使用情况存在差异。这些药物涉及高尿酸血症有关的两种最重要机制，即尿酸生成过多和/或排泄不足。确定两类药物在心血管预防方面的潜在差异是一个核心问题，但应该在多民族人群以及使用预先定义的患者人群中进行。其他解决方案，包括对真实世界研究数据的事后分析，可能会生成一个需要仔细检验的“假设”，但应该谨慎地转化为临床实践。参考文献：EurHeartJ;42:–.EurHeartJ.Oct7;ehab.doi:10./eurheartj/ehab.
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