石家庄白癜风专科医院 https://m-mip.39.net/nk/mipso_7004385.html随着免疫缺陷患者数量的逐年增加，机会性真菌感染在临床中也越来越常见，最常见的病原真菌包括：念珠菌属、隐球菌属和曲霉菌属。目前针对上述病原真菌引起的深部真菌病可选择的抗真菌药物种类较少，且均存在不同程度的不良反应；同时，这些药物长期临床应用可能出现诱导耐药现象。所以，临床需要进一步研发新的抗真菌药物或拓展新的抗真菌治疗策略，从而增加治疗选择，降低药物不良反应，并减少原有抗真菌药的获得性耐药。
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因此，针对新的靶点探寻新的抗真菌治疗策略具有重要的临床意义。
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钙调磷酸酶与病原真菌
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1.1
钙调磷酸酶的定义
钙调磷酸酶是受Ca2+和钙调蛋白（CaM）调节的丝/苏氨酸蛋白磷酸酶。近年的研究发现，钙调磷酸酶是多种病原真菌调节细胞内钙离子稳态的重要调节蛋白，Ca2+/钙调磷酸酶信号途径调节酵母菌和丝状真菌多种重要的细胞内应答反应。白念珠菌的钙调磷酸酶是由催化亚基（CnA）和调节亚基（CnB）组成的异源二聚体。
1.2
钙调磷酸酶的作用机制
在环境压力作用下，Ca2+通过细胞膜上的钙转运蛋白或钙通道进入细胞质，并结合CaM；随着胞质内Ca2+浓度的增加，其激活细胞内钙调磷酸酶；钙调磷酸酶去磷酸化细胞内的转录因子（Crz1），Crz1再快速进入细胞核诱导靶基因的表达；从而进一步调节细胞的多种功能。研究发现，钙调磷酸酶在细胞生长、形态转换、阳离子稳态和应激应答中发挥重要作用。钙调磷酸酶抑制剂通过与该信号通路相关蛋白相互作用，从而抑制细胞内钙调磷酸酶活性。
1.3
钙调磷酸酶抑制剂
目前临床常用的钙调磷酸酶抑制剂包括：环孢素、他克莫司和匹美莫司；系统应用主要用于器官移植术后抗排异治疗，局部外用主要用于特应性皮炎的治疗。如环孢素与亲环蛋白A结合后，抑制CaM与钙调磷酸酶的作用，从而阻断该信号通路。
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钙调磷酸酶抗真菌作用
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2.1
钙调磷酸酶抑制剂的抗菌作用机制
常用抗真菌药多数靶向病原真菌的细胞膜或细胞壁，唑类抗真菌药抑制真菌麦角固醇的生物合成通路，通过影响真菌细胞膜的完整性引起细胞应激反应；棘白菌素类抗真菌药通过非竞争性抑制真菌β-葡聚糖合成，从而影响真菌细胞壁完整性而引起细胞应激反应；最终，药物通过上述作用方式达到抑菌或杀菌作用。
钙调磷酸酶调节的信号通路也被证明通过调节下游的反应元件影响麦角固醇、β-葡聚糖和几丁质的生物合成，从而在真菌细胞应激反应的应答时影响细胞膜和细胞壁完整性。对酿酒酵母的研究发现，Ca2+/钙调磷酸酶信号通路在酿酒酵母对唑类抗真菌药物和特比萘芬的敏感性中发挥重要作用。近年来，越来越多的研究发现Ca2+/钙调磷酸酶信号通路与病原真菌对抗真菌药的耐药表型相关。如钙调磷酸酶抑制剂联合常用抗真菌药被证明可抑制耐药菌株的生长。因此，阻断钙调磷酸酶信号通路目前被认为是一种新的针对深部真菌病的抗真菌策略，既可以提高现有抗真菌药的抗真菌效果，联合应用时也可部分阻断病原真菌出现耐药。基于钙调磷酸酶在病原真菌生长及耐药中的重要作用，近年来越来越多的研究也
