靶向ATR激酶抑制剂治疗癌症的研究进展
来源
《药学学报》,57(3)
作者
袁滢惠,段吉隆,惠子,谢恬,叶向阳
杭州师范大学药学院
浙江省榄香烯类抗癌中药重点实验室
浙产中药材资源开发与应用浙江省工程实验室
浙江省浙八味等浙产中药材综合利用开发协同创新中心
摘要
癌症,又称恶性肿瘤,是仅次于心脏病的第二大疾病,其特征是基因组不稳定和易突变性?共济失调毛细血管扩张突变基因和Rad3相关蛋白(ATR)是磷脂酰肌醇3-激酶(PIKK)家族的成员之一,属于丝氨酸-苏氨酸激酶,是DNA损伤反应(DNAdamagingresponse,简称DDR)和DNA修复通路的关键激酶之一?
本文从药物化学的角度综述了靶向ATR激酶抑制剂的作用机制?应用分类?联合用药等方面的最新进展,并阐述开发ATR激酶抑制剂抗肿瘤药物的可能挑战和未来前景,以期为本领域的科学工作者提供便利,为临床应用研究提供一定的参考意见?
关键词
癌症;ATR激酶;抑制剂;临床研究;联合用药
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正文
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据统计,截至年全球近万人死于癌症,预防和治疗干预措施对全球癌症控制至关重要[1]?DNA损伤反应(DNAdamageresponse,DDR)是当DNA受到损伤之后激活蛋白质翻译后修饰网络,并激活损伤检测点(checkpoints),从而诱导DNA损伤修复和细胞凋亡?其主要核心包括3种关键激酶:共济失调毛细血管扩张突变基因和Rad3相关蛋白(ataxiatelangiectasiaandRAD3-relatedkinase,ATR)?共济失调毛细血管扩张突变基因(ataxiatelangiectasiamutatedkinase,ATM)和DNA依赖蛋白激酶(DNA-dependentproteinkinase,DNA-PKcs)?在结构上,ATR激酶与ATM激酶类似,而且在N末端均包含P53?BRCA1?ATRIP等结合位点,有研究发现ATM激酶和ATR激酶在兴奋性和抑制性囊泡种群中有互补作用[2]?另外,这三者有类似的结构域,但又对不同的损伤有反应?DNA-PKcs激酶和ATM激酶主要被双链DNA断裂(doublestrandbreaks,DSBs)激活?但与二者不同的是,ATR激酶主要针对DNA单链(single-strandedDNA,ssDNA)产生应激,如当紫外线辐射引起的DNA损伤反应或当细胞受到靶向DNA的药物作用时形成DNA单链,ATR激酶就被激活,并参与多种DNA损伤的修复?因此ATR激酶对于复制细胞的生存能力至关重要?
ATR属于磷脂酰肌醇3-激酶(PIKK)家族中的丝氨酸-苏氨酸激酶,在DNA损伤之后激活细胞应答,阻止细胞周期并修复DNA,从而避免细胞凋亡?它是由个氨基酸组成,在其N端存在着ATR相互作用蛋白(ATRinteractingprotein,ATRIP)结构域,这是ATR激酶激活的重要区域?在它的C端有下游蛋白磷酸化的激酶结构域,能够将靶蛋白如细胞周期检测点激酶1(CHK1)等丝氨酸或苏氨酸磷酸化?ATR激酶激活后可通过多种信号调控细胞生物过程,包括细胞周期阻滞?抑制复制起点?促进脱氧核苷酸合成?启动复制叉以及修复DNA双链断裂[3,4]?
ATR激酶作为一种重要的调节因子,在DNA损伤反应中发挥着关键作用,而ATR激酶的激活是一个复杂的多步骤过程(图1),包括ATR激酶的自磷酸化,Rad17-Rfc2-5募集到ssDNA和dsDNA之间的连接处,装载Rad9-Rad1-Hus1(9-1-1)检查点钳以及募集拓扑异构酶结合蛋白1(topoisomerase-bindingprotein1,TOPBP1)等[4,5]?
ATR激酶被激活后诱导多种下游靶标执行细胞功能,如CHK1?SMC-1?ATM和p21等的磷酸化?然而,针对DNA损伤,ATR激酶主要通过CHK1的磷酸化和活化发挥作用,它可以调控CDC25A?RAD51?p53和DNA-PK等分子,如促进CDC25A的蛋白酶体降解,降低细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性,抑制细胞周期进程,为DNA修复争取时间?另外,CHK1还通过BRCA1?BRCA2和RAD51的磷酸化促进同源重组(homologousre
