前言
TREM家族属于细胞表面受体，介导调控炎症反应，现已成为癌症、神经退行性疾病以及炎症性疾病等多种疾病最有潜力的药物靶点。截至年6月，有5项FDA注册的临床前或临床试验正在进行中，有项是TREM2在阿尔茨海默症（AD）治疗方面的研究。
TREM机制研究
髓样细胞触发受体（Triggeringreceptorsexpressedonmyeloidcells，TREMs）是表达于髓系细胞（粒细胞、单核细胞和巨噬细胞）的膜受体，与炎症、神经退行性疾病、骨重塑、代谢综合征、动脉粥样硬化和癌症相关。目前TREM家族的研究主要集中在TREM1和TREM2。
TREM1属于髓系细胞表面受体，表达于中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞表面及多种肿瘤微环境，是炎症反应的“放大器”，具有抗肿瘤作用。抗TREM1抗体与肿瘤表面TREM1交联，诱导促炎细胞因子和趋化因子分泌，增加HLA-DR和CD40表达。还可招募T、NK、DC和巨噬细胞等免疫细胞，促进抗肿瘤免疫细胞的激活。
TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受体。与配体DAP12结合从而传递细胞内信号。DAP12是参与先天免疫反应细胞中表达的信号转导衔接蛋白，介导脾酪氨酸激酶SYK的激活。TREM2还可与DAP10结合，而DAP10通过招募PIK促进信号转导。TREM2可被解离素、ADAM10和γ-分泌酶切割，释放可溶性TREM2（sTREM2）。
TREM2活性限于特定组织部位，如大脑、骨骼和毛囊干细胞。TREM2在各种病理学中是重要的组织损伤信号中枢，如阿尔茨海默症（AD）和其他神经退行性病变、代谢综合征相关肥胖、脂肪肝、动脉粥样硬化及肿瘤。TREM2在AD中传递维持小胶质细胞内信号，并且越来越多的研究表明TREM2在促进肿瘤免疫抑制微环境中具有重要作用。研究发现TREM2敲除小鼠比野生型小鼠对各种癌症的生长有更强的抵抗力，并对抗PD-1免疫疗法反应更灵敏。与抗PD-1联合使用时，抗TREM2单抗抑制肿瘤生长并促进肿瘤消退。
TREM药物研究进展
TREM可能是靶向治疗肿瘤骨髓浸润和增强检查点免疫治疗的理想靶标。TREM家族作为一类新型的靶点，全球范围内披露的研发管线不多。
TREM1抑制剂可作为治疗急慢性炎症和癌症的潜在治疗策略。研究发现，抑制TREM1可显著减少LPS诱导的神经炎症并增强自噬作用，且TREM1可抑制肝细胞癌、乳腺癌和胰腺癌模型中的肿瘤生长。
TREM2在AD的发展中起着关键作用，被确定为治疗靶点，针对AD的药物AL-处于临床II期。TREM2靶向实体瘤的PY-14处于临床I期，另外TREM2靶点在肥胖、脂肪肝、动脉粥状硬化和中风等疾病病理中都有着重要作用，是多种疾病非常有希望的潜在药物靶点。
截至年6月，有5项FDA注册的临床前或临床试验正在进行中，旨在研究TREM1和TREM2靶向免疫疗法在癌症和神经退行性疾病治疗中的作用。
临床/临床前试验中的TREM1和TREM2靶向药物列表
Pionyrtx.TherapeuticTargetingofTREM2-DistinctApproachesforDifferentDiseases.
