白癜风北京 http://www.znlvye.com/二肽基肽酶（DPP）-4抑制剂作为一类治疗2型糖尿病的药物，可通过增加内源性胰高血糖素样肽（GLP-1）水平，促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗和β细胞功能多重途径发挥降糖疗效。由于作用靶点独特，安全性较高（较少引起低血糖，对体重影响较少），受到临床青睐。目前，国内共有5种DPP-4抑制剂被批准用于临床，分别是西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀，可谓糖尿病治疗药物中的五朵“金花”。尽管这5种DPP-4抑制剂“同出一门”，其“真身（化学结构）”却形态各异1,2,3,4,5。
西格列汀（β-苯乙胺类）
沙格列汀（氰基吡咯烷类）
维格列汀（氰基吡咯烷类）
利格列汀（甲基黄嘌呤类）
阿格列汀（嘧啶二酮类衍生物）
西格列汀、利格列汀、阿格列汀通过模拟DPP-4酶的底物分子结构，竞争性抑制DPP-4酶的活性，属于竞争性抑制剂，与DPP-4酶通过非共价方式结合1,4,5；维格列汀和沙格列汀属于底物样酶抑制剂，与DPP-4酶通过共价方式结合2,3，暂时占据DDP-4酶结合位点。可见，五朵“金花”不仅真身各异，“性格（药理学特性）”也不尽相同。现针对五种DPP-4抑制剂的五个热点药学问题进行讨论和分析，以期与读者一起对该类药物有更深入的理解和认识，在掌握共性的同时，掌握各自特性，为临床更精准用药，提供参考。
1底物样酶抑制剂与竞争性抑制剂是什么关系？与非共价类抑制剂相比，共价类抑制剂对DPP-4酶的抑制率更高吗？
底物样酶抑制剂与竞争性抑制剂均通过与GLP-1竞争DPP-4酶上的结合位点，达到抑制DPP-4酶活性的效果。底物样酶抑制剂与天然底物相似，但解离较为缓慢，其结果是部分底物样酶抑制剂失活。竞争性抑制剂能够快速结合、快速解离，不会失活，且它具有剂量依赖性，剂量越大，阻断GLP-1与DPP-4酶结合的概率越高6,7。
尽管共价类DPP-4抑制剂与DPP-4酶的结合较非共价类DPP-4抑制剂更稳定，解离更缓慢，但它不是决定酶抑制率的唯一因素，药物本身的药动学特性亦会影响到酶的抑制率。例如，西格列汀（非共价类）主要以原型从肾脏清除，其血浆半衰期约12h，有足够的药物浓度与GLP-1竞争结合DPP-4酶，而共价类DPP-4抑制剂会快速水解为非活性代谢产物6,7。
在对酶抑制率的研究中显示8，西格列汀（竞争性/非共价抑制剂）较沙格列汀（底物样酶/共价类抑制剂）更高效抑制DPP-4酶的活性。一旦漏服，维格列汀、沙格列汀（底物样酶/共价类抑制剂）在停药后DPP-4酶的抑制率快速下降。
2DPP-4抑制剂对DPP-4酶的抑制率是否影响其降糖疗效？
对DPP-4酶活性的抑制是DPP-4抑制剂发挥降糖作用的关键。荟萃分析显示9，DPP-4酶抑制率越高，糖化血红蛋白（HbA1c）的降幅越大。
相关数据显示，西格列汀24小时的DPP-4酶抑制率优于沙格列汀8。头对头临床研究进一步证实10，西格列汀联合二甲双胍较沙格列汀联合二甲双胍更显著降低成年2型糖尿病患者的空腹血糖（FPG）。
西格列汀在中国以及亚洲患者中的注册研究显示，西格列汀较安慰剂显著降低HbA1c水平1.0%11。
西格列汀联合二甲双胍较安慰剂联合二甲双胍显著降低HbA1c水平0.9%12。
沙格列汀在中国及亚洲患者中的注册研究则显示，沙格列汀较安慰剂显著降低HbA1c水平0.5%13；沙格列汀联合二甲双胍较安慰剂联合二甲双胍显著降低HbA1c水平0.42%14。
3非拟肽类DPP-4抑制剂选择性更好吗？
随着对DPP-4家族研究的深入，尤其对DPP-4类似活性酶家族的发现，DPP-8、DPP-9、DPP-2、FAPα等生理学重要性尚不清楚（某些酶的抑制在动物实验出现不良反应），DPP-4抑制剂的选择性尤为重要。如果DPP-4抑制剂的选择性不高，则会在与DPP-4酶结合的同时，也容易与DPP-8、DPP-9、DPP-2、FAPα等其他酶结合。非拟肽类结构对DPP-4抑制剂似乎具有DPP-4酶的高度选择性，但体外研究数据显示15，利格列汀（非拟肽类药物）较易与FAPα结合。提示，非拟肽类并不预示着DPP-4酶具有高选择性。
一系列临床前研究显示，DPP-4抑制剂的选择性与毒副反应、耐受性相关16。因此，在研发首个DPP-4抑制剂西格列汀时，研究人员通过反向筛选法确立了西格列汀的独特分子结构，排除了对非DPP-4酶（如DPP-8/9）具有相互作用的化合物17。经过一系列结构修饰，最终使得西格列汀具兼具高选择性和高酶抑制率18,19。
4DPP-4抑制剂心血管安全性的差异是否与药物本身有关？
年美国食品与药物监督管理局（FDA）要求2型糖尿病治疗药物须具有良好的心血管安全性后，多种DPP-4抑制剂开始开展心血管评估试验。事实上，早在FDA颁布这项要求以前，评估西格列汀心血管安全性的TECOS研究就已在进行之中。
TECOS研究表明20，西格列汀治疗既往有心血管疾病的2型糖尿病患者（年龄≥50岁），不增加主要心血管终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或需要住院的不稳定性心绞痛的复合终点）。同时，TECOS更新数据证实了西格列汀在心衰高风险、老年人、慢性肾功能不全、基线使用胰岛素、高HbA1c的2型糖尿病合并冠心病患者中的心血管安全性。研究还提示，西格列汀对2型糖尿病伴冠心病的女性患者存在心血管保护作用21。
阿格列汀的EXAMINE研究和沙格列汀的SAVOR研究也证实了两类DPP-4抑制剂的总体心血管安全性22,23。但是，数据同时显示了沙格列汀有增加心衰入院风险的可能（沙格列汀：风险比1.27,P=0.）。FDA在年对此发布了安全性警告24，指出，对心衰风险较高的2型糖尿病患者（如有心衰病史或肾功能受损），医生在选择沙格列汀和阿格列汀时必须仔细权衡治疗风险和获益。一旦患者发生心衰，应考虑停药并监测血糖控制情况。
总之，DPP-4抑制剂总体心血管安全性良好，但依然存在一定差异，这种差异可能与各药物本身有关。年一项体外研究显示，沙格列汀可通过非DPP-4途径降低心功能，与其心衰风险增加有关25。
5不同肝/肾功能的患者使用DPP-4抑制剂需要注意什么？
从五种DPP-4抑制剂药物使用说明书来看1,2,3,4,5，西格列汀可用于正常或轻中度毒肝功能受损的患者，对重度肝功能患者没有用药经验，但是，由于该药主要通过肾脏代谢，所以预计不会对肝功能产生明显影响。维格列汀不能用于肝功能不全者，也不可用于肝酶升高的患者，且在使用过程中，要对患者肝功能定期监测。阿格列汀对肝功能没有影响，但是肝功能检查异常的患者应慎用。沙格列汀和利格列汀的使用则不受患者肝功能影响。
沙格列汀代谢主要由肝脏CYP3A4/5介导，CYP3A4/5强抑制剂或强诱导剂会改变其药代动力学2。例如，酮康唑作为CYP3A4/5强抑制剂，显著提高沙格列汀的暴露量。因此，当沙格列汀与酮康唑联用时，需限制用药剂量。又如，利格列汀是CYP3A4/5弱-中度抑制剂，也是P糖蛋白底物，在使用CYP3A4/5或P糖蛋白的诱导剂（如利福平）时，会使利格列汀的暴露水平降低至亚治疗水平。
在肾功能不全患者中，所有DPP-4抑制剂可用于肾功能轻度受损的患者。除利格列汀外，用于肾功能中/重度受损的患者时剂量需减半或仅使用1/4剂量1,2,3,4,5。
证据显示，西格列汀具有良好的肾脏安全性，之所以在肾功能不全患者中减量使用，是因为西格列汀排泄主要通过肾脏清除和肾小管的主动排泄，为达到与正常肾功能患者相似的血浆浓度，有必要对肾功能不全及终末期肾病患者减量使用1。
临床证据进一步证实26,27，在2型糖尿病伴中重度肾功能不全的患者及接受透析的终末期肾病患者中，使用西格列汀可强效降糖，降糖疗效与格列吡嗪相近，同时低血糖风险较格列吡嗪显著更低，且不增加体重。
总结
DPP-4抑制剂作用机制相似，但在DPP-4酶抑制率、降糖疗效、选择性、心血管安全性、在肝/肾功能不全人群中的应用方面表现不尽相同，临床医生在选择DPP-4抑制剂时应注意区分，以使其能够各自发挥优势，更好地治疗患者。
参考文献：
1.西格列汀片说明书（修改日期：年10月27日）
2.沙格列汀片说明书（修改日期：年9月10日）
3.维格列汀片说明书（修改日期：年9月20日）
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