大家好～
在今天的禁抗时代，「抗菌肽」无疑是一位替抗热门选手，但是大家有没有真正懂它？反正我知道我还没有，哈哈。所以今天的曦曦说，我很开心能与来自海纳川生物的首席科学家，李伟博士，深入聊一聊。
李老师在生物医学基础学科做科研多年，是非常熟悉抗菌肽的专家。和李老师聊的这一个半小时，可以说非常全面地刷新了我对抗菌肽的认识。内容很丰富也很真诚，字的文字稿都只是浓缩精华，来不及读的话先收藏吧，哈哈。
您是怎么进入行业的？李老师进入畜牧行业的经历很曲折---他从小对生物化学非常感兴趣，但机缘巧合下，本科时期读的是并非自己第一志愿的「兽医专业」。一心想读生物化学的他并没有放弃，在本科毕业后通过考研，来到了南京农大攻读了「动物生理生化学」的硕士，师从毛鑫智教授。毕业后，他进入企业工作过几年，但怀着对生物化学的巨大热情，李老师决定重回学校，来到了中国农业大学攻读「生化与分子生物学」的博士学位。
博士毕业后，李老师分别在清华大学和美国国立卫生研究院（NIH)做蛋白质化学方向的博士后，后又转入美国诺贝尔奖得主马歇尔·尼伦伯格（MarshallW.Nirenberg）的实验室继续做「基因治疗」方向的研究。回国后，李老师加入了上海交大，担任生命学院教授多年。
而兜兜转转之后，怀着能为行业做一点实用的东西的情怀，李老师从兽医学、到生化基础研究，又回到了畜牧行业。现在，他是海纳川生物的首席科学家和研发总监，主要负责抗菌肽的研发工作。
抗菌肽的发现历史李老师:「抗菌肽」（Antimicrobialpeptides,AMPs）这个概念火起来应该就是最近几年的事儿吧！在4、5年前，如果去PubMed上搜索抗菌肽，出来的相关文献只有几千篇；但我前几天一搜，已经可以搜到7万多篇相关文献了！短短几年，可谓是爆发式增长。其实，抗菌肽的发现和使用已经很长时间了。大家知道在奶品和肉制品中，有一个应用非常广泛的食品防腐剂叫做「乳酸链球菌素」(Nisin)，它的本质其实就是微生物来源的抗菌肽。Nisin的结构图---它由34个氨基酸残基组成，可抑制大多数革兰氏阳性细菌，而且对芽孢杆菌的孢子有抑制作用。年，联合国粮食及农业组织世界卫生组织就已批准了乳酸链球菌素可用作食品防腐剂；在中国，是年由卫生部批准使用的。（图片引自WilliamsandDelves-Broughton,)而在上世纪70年代末，瑞典的一位做昆虫免疫研究的教授，Boman教授，在蚕蛹当中发现了「天蚕素」（Cecropins），这是在动物来源上发现最早的一种抗菌肽。从这以后，抗菌肽便慢慢走进了大家的视野。如何定义抗菌肽？
李老师:广义上来讲，其实抗病*肽、抗寄生虫肽、抗细菌肽....它们都属于抗菌肽；但目前大家提到抗菌肽，更多的是针对抗细菌的抗菌肽。
从来源上讲，抗菌肽的来源很广泛，动物、植物、微生物....所有的生物体内都有，是一种古老的非特异性免疫分子。
从功能上讲，除了抗不同的微生物，抗菌肽一般还具有免疫调节功能，可以中和*素、解旋蛋白类*素的三维结构，降低其致病活性。
从结构上来说，抗菌肽是一种「双亲性分子」，就和我们用的洗洁精一样，一头亲水一头疏水。而根据其空间结构，可以分为几类：α-螺旋结构（就像自行车上的弹簧)、β-折叠结构(像礼品盒上的包装丝带）、伸展型结构、混合型结构。
抗菌肽的4种结构（Source：Profacgen）
可见，抗菌肽的范畴是很广的。但是！一个物质要被称作「抗菌肽」，必须满足以下最核心的三点---
1）它一定是由基因编码的。（啥意思？下面会展开讲)
2）它具有较强的抗菌活性。（当然啦，不然咋敢自称“抗菌肽”）
3）它是一种多肽。多肽就是由多个氨基酸组成的肽链，一般从几个到7、80个都可算是多肽；目前发现最多的抗菌肽是在10-50个氨基酸残基之间。
根据不同方式的抗菌肽分类(Huanetal.,;DOI:10./fmicb..)抗菌肽和抗生素怎么区分呢？李老师:抗菌肽这个概念刚刚提出的时候，常常被称为“peptideantibiotics”（多肽类抗生素），大家并没有将它和抗生素区分开来。后来随着对它的了解深入，才逐渐与抗生素区分开来。大家知道，抗生素其实也可以分为很多类，其中，「有机化合物类抗生素」（比如青霉素、土霉素、金霉素等）和抗菌肽相差太大，它们的结构就不是多肽，很容易区分，就不必多讲了。但是，多肽类抗生素和抗菌肽一样，都是由多个氨基酸串联起来的多肽结构，大家熟悉的「硫粘」(ColistinSulphate)、「BMD」（亚甲基水杨酸杆菌肽）、恩拉霉素都是多肽类抗生素的典型例子。那么，它们与抗菌肽到底有什么区别呢？
1）回到上面提到的第一点，抗菌肽是由基因编码的，而多肽类抗生素则不是。
这是什么意思呢？遗传学的「中心法则」大家都学过：蛋白质的合成是由DNA---转录成mRNA---翻译成氨基酸链从而形成的。抗菌肽就是由DNA指导合成的，即由基因编码的产物；从它的基因序列，我们可以推导出多肽序列，反过来，从多肽序列也能推导出基因序列(根红苗正滴~）。
但多肽类抗生素就不一样了，由于它不是由基因编码的，如果推导回mRNA或DNA水平上，我们是找不到它的---那它们从哪儿来的呢？其实是在长期进化当中，微生物进化出了自己的「多肽合成酶」(nonribosomalpeptidesynthetase)，这些酶直接绕过核糖体、不以mRNA为模板，拿着一堆氨基酸就这么合成了多肽。（嗯，半路出家滴~）
这，是非常核心的一点区别。
遗传学的中心法则
转录、翻译过程...64个密码子大家还记得不(图片引自Dr.LaMorteLab)
2）来源不同。抗菌肽来源很广泛，动物、植物、微生物来源都有；多肽类抗生素则只是来源于微生物发酵。（如果同为微生物来源，就又回到第一点，看它是否是基因编码的...）
3）结构不同。抗菌肽的组成均为「L型氨基酸」，而多肽类抗生素则为脂肽结构（有成环的环脂肽、也有不成环的）---由脂肪酸+类脂肪酸结构+氨基酸+氨基酸衍生物聚合形成；并且组成氨基酸中常有「D型氨基酸」。
抗菌肽会产生耐药性吗？李老师：实事求是地讲，抗菌肽并非不会产生耐药性，而是产生耐药性的速度慢。
从进化上来讲，适者生存嘛，活下来的就是具备了适应相应环境的能力，所以只要是活着的微生物，就一定会产生耐药性的。要知道，人的细胞对于一些肿瘤治疗药物都会产生耐药性，更不用说细菌这种原始的、对环境适应能力这么强的物种啦~
同样的，前面提到的多肽类抗生素，尽管也会有耐药，但细菌对它产生耐药的速度是相对最慢的、同时具备很强的抑菌活性，因此在医学上被称为临床上的「最后防线」（last-lineantibiotics）；这其中就包括了治疗革兰氏阴性菌的多粘菌素、治疗革兰氏阳性菌的万古霉素等。
而抗菌肽的作用机制就和这些多肽类抗生素很像，产生耐药性的速度相对于常规的抗生素是较慢的，也正是因此，成为了替抗的热门选手。
我们都清楚，现在抗生素耐药性的问题已经很严重了。如果不采取相应措施，到年，死于抗生素耐药问题的细菌感染性疾病（特别是超级细菌）的人数将会达到一千万。所以，抗生素耐药是全球性的公共健康问题，是迫在眉睫需要解决的问题。
MICandrelativefitnessofadaptedlinesafterthelaboratoryevolution.
实验室人工细菌进化后对抗菌肽和抗生素的最低抑菌浓度（Spohnetal.,;DOI:10./s---6）
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