济南白癜风医院 http://m.39.net/pf/a_6997150.html近日，国内双抗项目进展频传捷报，渐入收获期。康方生物宣布旗下PD-1/CTLA-4双抗报上市并获得优先审评资格，将有望成为第一个获得批准上市的基于PD-1的双特异性抗体药物。8月3日，石药集团宣布从康宁杰瑞引进HER双抗，1.5亿元预付款+4.5亿元开发里程碑金额+4亿元销售里程碑金额+两位数比例的销售提成。自概念首次被提出，双抗技术至今已发展了60年。按照双抗不同的作用机制来看，双抗的靶点机制主要分为4类，分别为细胞桥接、双靶点阻断、免疫细胞激活、促蛋白复合体生成。本文从作用机制切入！细胞桥接机制
双抗的一个重要作用机制是介导免疫细胞杀伤肿瘤。机体免疫系统本身就具备免疫监视功能，可以识别和清除癌变细胞。然而，肿瘤细胞可以通过下调MHC分子表达等方式逃逸免疫监视，从而在体内迅速增殖，形成病灶。
双抗具有两条抗原结合臂，可以设计成其中一条与肿瘤靶抗原结合，另一条与效应细胞上的抗原结合，从而使效应细胞激活，并重新识别、清除肿瘤细胞，与CAR-T作用机制有点相似。T细胞和NK细胞是较常用效应细胞类型，其中热门的表面靶点是CD3和CD16。但该机制主要是激活肿瘤浸润T细胞，因此对“热肿瘤”以及血液肿瘤的效果相对较好。
除CD3外，部分公司选择PD-1、4-1BB等免疫靶点，相比之下，CD3对T细胞的激活和招募能力更强，但对双抗平台的研发设计能力要求也较高。
已上市的几款药物中，Removab（CD3xEpCAM）和Blincyto（CD3xCD19）都是使用靶向CD3的桥接机制。其中Removab虽然展现出较好的疗效，但会产生较严重的副作用，其主要原因是该药即使低剂量给药也会引起T细胞过度活化，从而诱发细胞因子快速且剧烈的释放，引发较严重的细胞因子风暴。研究发现，T细胞的过度活化主要和该抗体的CD3抗体Fc介导的免疫效应以及亲和力等因素相关。
因此，为避免出现Removab类似的*副作用，细胞桥接双特异性抗体的设计重点在于选择合理的CD3抗体亲和力范围，具有特异性的肿瘤靶点、同时尽可能抑制Fc介导的效应功能。
Blincyto采用的是BiTE技术，与Removab相比去除了Fc结构，因此不会引发其他效应细胞活化并进一步激活细胞因子，降低了T细胞过度活化风险。此外，Blincyto的个抗体均采用ScFv结构，相比Removab的完整IgG结构，一定程度上降低了CD3亲和力。同时，CD19靶点的特异性较高，而EpCAM也普遍表达于正常细胞，因此Blincyto的肿瘤特异性更强，安全性相对较好。
为进一步提升安全性，Roche开发了:1TCB结构的双抗Glofitamab，通过设计成价结合CD0，单价结合CD3的结构，增强双抗的特异性靶向能力，并降低CD3亲和力。
从临床数据来看，双抗已体现出与单抗相比差不多甚至更好的疗效，CR（完全缓解率）普遍较高。与目前较为热门的CAR-T疗法相比，双抗也展现出亮眼的治疗效果，甚至在CAR-T治疗失败患者中也体现出完全缓解的疗效，同时还具备给药方便以及费用低的优势。
双靶点信号通路机制
同时阻断双信号通路也是双特异性抗体重要靶向机制，常用于肿瘤治疗和自免疫治疗领域。
受体酪氨酸激酶（RTKs）是最大的一类酶联受体，在细胞增殖过程中发挥重要调节作用，其在肿瘤细胞表面的异常表达会导致肿瘤细胞恶性增生，因此RTK抑制剂是肿瘤药的热点开发方向，目前已在治疗中得到广泛应用。
但是，肿瘤细胞可以通过补偿信号通路或同靶点不同表位之间的同源或异源二聚体激活细胞内信号进行逃逸或产生耐药性。因此双抗通过同时靶向两个或多个RTKs或其配体，可以减少肿瘤细胞逃逸，克服耐药性，提高治疗效果。在自免疫疾病治疗中该作用机制也较为常见。
在肿瘤治疗中，由于部分抗原不止表达于肿瘤细胞，因此该机制可能会杀伤表达相应抗原的正常细胞，造成与治疗相关的不良反应，存在脱靶*性。
为减少副作用，需要寻找具备较强特异性的肿瘤靶点，例如CD19、CD0、HER等。此外，为提高效果，这类双抗需要寻找选择具有协同作用的两个靶点，其设计重点和难点在于调节两个靶点之间的亲和力以及空间距离，使双抗结构能够同时阻断两个信号通路，达到杀伤效果。该机制下，根据不同靶点选择主要可以被分为三类：补偿通路阻断、不同表位阻断以及靶向肿瘤生长环境。
补偿通路阻断
此前强生在EMSO大会上公布的数据亮眼的Amivantamab（c-MetxEGFR）属于这个作用机制。
该款双抗被设计为1+1不对称结构，可以同时阻断MET和EGFR两条信号通路，用于治疗非小细胞肺癌。EGFR突变的NSCLC患者会先使用EGFR激酶抑制剂（TKI）治疗，然而在用药后多数会出现耐药性，目前还没有治疗三代EGFR抑制剂耐药的药物上市。此外，EGFR第0号外显子插入突变是肺腺癌的一个独特亚群，占所有EGFR突变的9%，该类患者对目前的TKI治疗不敏感，无标准治疗。
Amivantamab在临床试验中体现出对于奥西替尼耐药患者和第0号外显子插入突变患者的疗效，填补目前仍然空白的适应症，有望成为三代EGFR抑制剂耐药后的治疗选择。
从临床结果来看，Amivantamab联合拉泽替尼的治疗组合能够对奥西替尼耐药的患者产生疗效，总体反应率（ORR）达到了36%，临床收益率（DCR）达到60%，有望为部分耐药以及目前治疗手段空白的适应症带来更多选择。
由于这两个靶点之间的协同作用比较清晰，因此研发热度相对较高，国内外至少6家企业同时在推进，其中进度最快的是Amivantamab，正在开展临床II期。
虽然靶点相同，但各个企业在双抗设计上有所区别。例如，Amivantamab（强生）通过引入突变减少轻重链错配，而MCLA-19（Merus/贝达）通过使用共同轻链减少错配。相比这两款双抗都是单价结合抗原，岸迈生物的EMB-01采取了4价（+）结构，理论上能够加强抗原和抗体的结合能力。
不同表位阻断
人表皮生长因子受体（Her）的表达对细胞增殖、分化、迁移和凋亡起到重要调节作用，该基因的过表达与许多上皮细胞癌症的发生和恶化关系密切，目前在乳腺癌、卵巢癌、胃肠道癌症和肺癌里都发现了Her过表达的情况。
此外，Her高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差。赫赛汀(曲妥珠单抗)是一种靶向HER的单抗，能竞争性结合HER受体，阻断下游通路激活。但大部分初始接受赫赛汀治疗有效的病人常在短期内出现耐药，主要原因是尽管阻断了HER通路，但HER可以和其他家族成员（HER1,3,4）形成二聚体激活下游通路。
帕捷特（帕妥珠单抗）是另一款HER单抗，与赫赛汀的结合位点不同，其主要是跟Her蛋白的CR1区域结合，阻止Her与其他家族受体形成二聚体，进一步阻断下游通路。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗具备协同效应，其联合疗法在临床上也体现较好疗效。
HER-HER双抗的理论基础主要是曲妥珠+帕妥珠联合疗法的成功。该类双抗通过同时结合两个非重叠的HER表位，实现对于HER信号通路的更完整的阻断。这种独特的设计可形成多种作用机制，包括双重阻断HER信号、增强结合并去除细胞表面的HER蛋白、强有力的抗体效应子功能，提高肿瘤细胞杀伤作用等。
目前国内在研的主要有康宁杰瑞的KN06，以及百济神州与Zymeworks合作的ZW5，类似机制的还有Merus的MCLA-18（HERxHER3）。
靶向肿瘤生长环境
肿瘤的生长需要血管供给营养以及微环境抑制免疫细胞，靶向肿瘤生长必需品也是杀伤肿瘤的重要机制之一。
抗血管生成主要是通过同时阻断两个或多个血管生成的通路，例如VEGF、VEGFR、DLL4等，来增强抗血管生成的效果，从而使癌细胞缺乏氧气和营养而死亡。
目前比较热门的抗血管生成靶点组合有VEGFxDLL4，已有几家推进临床，结构各不相同。此外，肿瘤会通过表达免疫抑制因子（如TGFβ、CD73）和招募免疫抑制细胞等方式，实现免疫逃逸。为加强免疫治疗效果，部分双抗被设计用来抑制肿瘤微环境，增强免疫细胞杀伤。
免疫细胞激活机制
伴随免疫疗法的研发推进，近年以PD-1单抗为代表的药物取得突破性进展，已成为肿瘤治疗的重要手段。然而，免疫检查点单抗药物的临床效果较为有限，患者中的应答率仍然较低。
因此，以联合用药产生的协同效应为理论基础，靶向个免疫细胞表面抗原的双抗药物成为研究热点，旨在加强免疫细胞肿瘤识别杀伤作用。按照靶点机制，该类双抗可以分为松刹车+松刹车（作用于两个免疫检查点）、松刹车+踩油门（作用于一个免疫检查点和一个免疫活化靶点）。由于目前多数企业具备相应的免疫检查点抗体药物研发管线，因此在此基础上设计构建该类双抗速度相对较快。
松刹车+松刹车
免疫检查点单抗的联合疗法在多个临床实验中已经展现出其强于单药的治疗效果，由于具备理论基础，该机制成为较为热门的双抗研发方向。
与单药的联合疗法相比，双抗的形式有望进一步提升安全性。例如，此前CTLA-4抗体伊匹木单抗由于其较大*性，在临床中应用较为受限，而通过设计高PD-1亲和力、低CTLA4亲和力的双抗，能够尽量保障药物在促进浸润PD-1/CTLA4双阳性淋巴细胞激活的情况下，同时减少CTLA4对外周T细胞的结合，提高临床安全性。目前国内进度较快的品种主要是KN-（康宁杰瑞）和AK-（康方生物）。
临床数据显示，与联合治疗相比，双抗展现出相似甚至更好的治疗效果，且改善了部分靶点药物单药*性较大的问题。此外，相比生产两个单药，部分双抗的成本相对更低，患者用药费用也有望进一步下降。而对于单抗治疗失败的患者，双抗也呈现出一定效果，有望成为免疫检查点单抗药物治疗失败或复发患者的选择。
松刹车+踩油门
免疫活化靶点由于其*性较大，此前单抗研发较为受阻，而双抗可以使得其激活效应局限于肿瘤环境，特异性更强，从而在提高病人抗肿瘤免疫反应的同时降低这类治疗中伴随的副作用。
例如科望生物从Inhibrx引进的ES（PD-L1x4-1BB）。4-1BB作为免疫激活剂单药使用时会出现较严重肝*性，该款双抗通过设计成上面是PD-L1下面是4-1BB的4价抗体，使得双抗要先与PD-L1结合产生触合效果，才能激活4-1BB，保障其肿瘤环境中发挥作用，大幅提高安全性。I期临床中，该款双抗也表现出相比使用4-1BB单药显著降低的肝*性。
促进蛋白形成功能性复合体
利用双特异性抗体两个抗原结合臂可以结合不同抗原的特点，两个抗原结合臂分别结合两种特定蛋白分子，形成功能性复合体，从而促进完整的级联反应，激活下游通路。利用该种复合体给药，可以减少机体内排斥反应，提高临床治疗效果。
目前已上市的Emicizumab（凝血因子IXax凝血因子X）就属于这个机制，用于治疗血友病。血友病是凝血因子VIII缺陷性疾病。FVIII的作用是活化后把FX和FIXa连在一起，促进FIXa对FX的激活。Emicizumab被设计为可以同时靶向桥联FIXa和FX，通过模拟替代FVIII，促进凝血酶的产生，降低血友病患者的出血率。
结语：
细胞桥接机制最为热门，国内更多布局免疫
目前在研的双抗药物中，大部分属于细胞桥接作用机制，约占43%。从国内外管线布局情况来看，我国企业在免疫细胞靶点领域中的布局热度较高，管线数量是全球的一半。
从研发格局来看，由于双抗的靶点选择较多，因此研发布局整体呈现分散的态势，尚未形成明显的竞争格局。其中，几个单抗研发被证实有效的靶点在双抗中也较为热门，包括CD19、CD0、CD33、BCMA等血液瘤靶点，以及EGFR、HER、VEGF等实体瘤靶点。
在这些管线中，大部分项目仍处于持续推进的状态，但由于新药研发风险较高，部分项目也出现终止或失败的情况。
01年1月0日，Merck宣布终止PD-L1/TGFβ双抗Bintrafuspalfa（M）的肺癌III期临床试验，原因是其疗效难以击败Keytruda单药达到临床终点。而此前的单臂临床数据显示，M在治疗PD-L1阳性NSCLC患者中，ORR达到37%，而在PD-L1高表达的患者群体(肿瘤细胞PD-L1表达≥80%)中，ORR高达85.7%。
随后，公司又于01年3月16日宣布M治疗胆管癌的II期临床未达到主要终点，患者ORR仅为10.1%。
PD-L1/TGFβ作为双抗热门靶点之一，全球有多个企业在推进研究，其中国内恒瑞医药和普米斯的同靶点双抗已进入临床阶段。
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