代谢酶在代谢重编程中具有不可或缺的作用，它们的异常表达或活性与化疗敏感性有关。因此，靶向代谢酶仍然是治疗肿瘤的有吸引力的方法。然而，半胱氨酸脱硫酶(NFS1)是铁硫(Fe-S)簇生物发生中的限速酶，在结直肠癌(CRC)中的影响和调节仍然难以捉摸。
年2月28日，中山大学邱妙珍，徐瑞华及鞠怀强共同通讯在SignalTransductionandTargetedTherapy（IF=18）在线发表题为“PhosphorylatedNFS1weakensoxaliplatin-basedchemosensitivityofcolorectalcancerbypreventingPANoptosis”的研究论文，该研究基于体内代谢酶基因的CRISPR/Cas9文库筛选，发现NFS1的缺失显著增强了CRC细胞对奥沙利铂的敏感性。
体外和体内结果表明，NFS1缺乏与奥沙利铂协同作用通过增加细胞内活性氧(ROS)的水平来引发PANoptosis（泛凋亡）。此外，基于奥沙利铂的氧化应激增强了NFS1丝氨酸残基的磷酸化水平，从而在奥沙利铂治疗期间以S磷酸化依赖性方式预防泛凋亡。此外，在肿瘤组织中发现了受MYC转录调节的NFS1的高表达，并且与CRC患者的生存率低和对化疗的低敏感性有关。总体而言，本研究的结果提供了对NFS1在奥沙利铂敏感性中潜在机制的见解，并确定NFS1抑制是改善CRC治疗中铂类化疗结果的有希望的策略。
化疗仍然是不可切除的结直肠癌(CRC)患者的主要非手术肿瘤控制方法之一。然而，相关的副作用和化学敏感性是导致治疗失败的主要原因。因此，迫切需要开发有效的策略来提高化疗敏感性，以提高结直肠癌患者的生存率和预后。
PANoptosis（泛凋亡）是一种炎症性程序细胞死亡，受到PANoptosome（泛凋亡体）复合物的调控，具有细胞焦亡（pyroptosis）、铁死亡（ferroptosis）、凋亡（apoptosis）和/或坏死性凋亡（necroptosis）的关键特征；此外，最重要的一点，PANoptosis不能被细胞焦亡、铁死亡、凋亡和坏死性凋亡中任意一种死亡方式单独表征。干扰素调节因子1(IRF1)、TNF-α和IFN-γ已被证明可诱导泛凋亡以防止肿瘤发生，特别是在CRC结肠炎相关的肿瘤发生中。然而，泛凋亡在肿瘤化学敏感性中的作用尚未阐明。
代谢重编程是恶性细胞的一个重要标志。肿瘤发展出固定的依赖关系来重编程代谢活动，可用于肿瘤的诊断、监测和治疗。越来越多的研究表明，针对这些代谢途径的几种抑制剂在肿瘤抑制方面表现出有效性，因此这些策略已进入临床试验。考虑到代谢酶在代谢重编程中具有不可或缺的作用，其异常表达或活性与肿瘤发生、肿瘤进展和化疗敏感性密切相关，因此，靶向和抑制这些代谢酶可以显著提高肿瘤细胞的化疗敏感性。
文章模式图（图源自SignalTransductionandTargetedTherapy）
铁硫(Fe-S)簇是Fe-S蛋白的重要辅助因子，参与多种细胞过程，包括铁稳态、能量代谢和脂质生物合成。Fe-S簇生物发生的缺陷会导致代谢疾病，甚至影响人类肿瘤的发生和发展。在癌细胞快速生长期间，增加的Fe-S簇更替增加了Fe-S簇的生物合成以补充Fe-S簇的储存，特别是在外部刺激下，例如氧化还原应激。然而，Fe-S簇代谢在肿瘤化疗敏感性中的作用和机制尚不完全清楚，需要进一步研究。
在这项研究中，使用基于体内代谢酶基因的CRISPR-Cas9筛选，发现半胱氨酸脱硫酶(NFS1)缺乏与奥沙利铂治疗协同作用通过增加细胞内氧化应激引发泛凋亡。NFS1在奥沙利铂治疗下以S磷酸化依赖性方式预防泛凋亡。该研究还证明NFS1受MYC的转录调节，并且CRC患者中NFS1的高表达与预后不良有关。总体而言，该研究揭示了NFS1抑制是一种可操作的策略，可提高铂类化疗在CRC治疗中的抗肿瘤功效。
论文链接：