生命的钟表
前言：众所周知，这几天是诺贝尔奖开奖的时候（^_^），有许多伟大的科学家，在自己的事业上默默奉献几十年，不为我们所知，今天我要带大家了解的和今年的生理学或医学诺贝尔奖很有关系。年诺贝尔生理学或医学奖授予三名美国科学家迈克尔·杨（MichaelWYoung）、杰弗理·霍尔（JeffreyCHall）、迈克尔·罗斯巴希（MichaelRosbash），以表彰他们在研究生物钟运行的分子机制方面的成就。三位科学家的获奖理由是：因发现控制昼夜节律的分子机制。
没错，今天小学生想要带大家简单了解一下什么是生物钟？它是干什么用的？
首先我们看看生物钟在百度百科上的解释：生物钟又称生理钟。它是生物体内的一种无形的“时钟”，实际上是生物体生命活动的内在节律性，它是由生物体内的时间结构序所决定。能够在生命体内控制时间、空间发生发展的质和量。地球上的所有动物都有一种叫“生物钟”的生理机制，也就是从白天到夜晚的一个24小时循环节律，比如一个光-暗的周期，与地球自转一次吻合。生物钟是受大脑的下丘脑视交叉上核（简称SCN）控制的，和所有的哺乳动物一样，人类大脑中SCN所在的那片区域也正处在口腔上腭上方，我们有昼夜节律的睡眠，清醒和饮食行为都归因于生物钟作用。
简单来说，就是为什么我们晚上自然而然的就困了，想睡觉，白天自然而然就清醒了。当然，现在的年轻人熬夜已经成为了一种习惯，也许若干年后，我们体内的生物钟也许就会改成昼伏夜出也说不定。其实生物钟的例子在自然界有很多：动物的昼行夜伏、植物的春华秋实…。常见的近24小时昼夜节律（circadianrhythm）是典型的生物钟之一。所以说，我们自然界的生命活动都离不开生物钟这个概念。
生物钟的概念看似简单。生物钟的现象看似普遍。其实也不尽然。生物钟的现象就在那里，但是它本质却难以入手，研究不容易。这里面必须要提一下果蝇这个神奇的生物。它简直是生物学的BUG，相信学过高中生物的同学都知道，你整个高中生物的一半时间，甚至是更多，都在研究这个东西。哈哈。
生物钟的突破也是起始于果蝇，年从果蝇的一个基因出发开启了生物钟的基因研究，23年后才发现哺乳动物第一个生物钟基因的突变，26年后明确哺乳类的生物钟基因与果蝇的类似，30年后人们发现同果蝇一样的基因也控制人类生物钟（也就是说从生物学角度来看，果蝇的这段基因与人类相似，且作用相同）。控制生物钟的内在机理随着一个一个基因的发现和研究，逐渐明朗，从果蝇到人存在同样一批控制生物钟的基因，它们编码的蛋白质合作共事，节律性地调节细胞内的基因转录，都采用了负反馈模式，并与光和温度等外界因素协调，从而对应于地球自转的近24小时节律。
在这里简单说一下，传说中研究生物钟最屌的科学家都是美国佬，而且其中的五位都是研究的生物学中的BUG-果蝇，只有一位研究小鼠。他们分别是加州理工学院的SeymourBenzer（-）和RonaldKonopka（-）开创生物钟的基因研究，发现第一个生物钟基因period（per）。两个团队克隆per基因：洛克菲勒大学的MichaelYoung（-）领导的实验室，Brandeis大学的MichaelRosbash（-）和JeffreyHall（-）两个实验室合作的团队，他们都还发现调控生物钟的更多基因。哺乳类生物钟基因研究的突破来自当时在美国西北大学、现在西南医学中心的JosephSTakahashi（高桥,-）。
一百多年来，科学家们因研究果蝇而获、、和年四次诺贝尔奖。如无意外，生物钟的研究将让果蝇再度引人瞩目。（最早的孟德尔用果蝇研究遗传定律、年摩尔根用果蝇研究出基因连锁交换定律、年摩尔根的学生，被誉为“果蝇的突变大师”的米勒，证明X射线能使果蝇的突变率提高倍，因而成为诺贝尔奖获得者、年，诺贝尔奖再次授予三位在果蝇研究中辛勤耕耘的科学家。EdwardB.Lewis（美国），ChristianeNüsslein-Volhard（德国），EricF.Wieschaus（美国），因发现早期胚胎发育中的遗传调控机理而获奖。）
生物钟可以看成一种行为模式。
行为是可以被其他动物和人类研究者所观察到的动物外在动作表现。行为研究在很久之前是比较简单的，主要以描述性为主。举个例子，因研究消化系统而获年诺奖的俄国科学家巴甫洛夫（IvanPavlov,-），后来却以条件反射的研究更为一般人所熟知。狗见到喜爱的食物会分泌唾液，而原本铃声不会诱导狗分泌唾液，但在铃声与食物多次同时出现后，单独出现铃声可以诱导狗分泌唾液，说明声音刺激与食物刺激之间可以建立联系。巴甫洛夫称食物为无条件刺激，铃声为条件刺激，对条件刺激的反应为条件反射。这种简单的行为学实验是20世纪初行为学的重要进展。
美国著名心理学家B.F.Skinner（-）推广行为主义，提出所有动物和人一样，其行为都由后天刺激所塑造，是极端行为主义的代表。他发明了具体的实验设计：操作性条件反射。巴甫洛夫的条件反射只看动物的反应、不看其动作。Skinner用鸽子做实验，在鸽笼装两个钮，鸽子碰一个钮会得到吃的奖赏，触另一钮无奖。一段时间后，鸽子会经常去碰有奖钮，这种条件反射可以由它主动的行为表现出来，而不是流唾液这种被动反应，称为操作性条件反射，它迄今仍为研究学习记忆的重要模型。vonFrisch研究蜜蜂的行为，有多个发现如蜜蜂有内在的生物钟、有超乎人类的识别偏振光的能力。他得奖是因为发现蜜蜂通过舞蹈传送信息：一只蜜蜂发现食物后，飞回蜂巢告诉其他蜜蜂食物所在地的远近和角度、食物的多少。这是一个奇妙的社会行为，刺激科学界讨论动物是否合作、能否交流、以及语言是什么等问题。
生物钟研究的突破缘于遗传学的应用。遗传学从孟德尔经摩尔根到年代初主要研究的核心是遗传的原理，揭示个体和群体的遗传规律。而年代末开始，遗传学作为重要的工具，提供研究生物现象的途径。通过突变观察到基因异常导致的表型，推论基因正常的功能，了解生物学机理。美国生物学家LelandHartwell（-）研究酵母细胞分裂的遗传突变，推论参与细胞分裂的基因，最后有助于理解人类的癌症。
生物钟的存在和意义
生物节律与其他节律一样，有震荡的幅度、周期、相位。节律是生物钟的外在表现，生物钟是内在的定时机理。生物钟本身是自我维持的生理和行为节律发生器（pacemaker），可以受外界环境因素（zeitgebers）所导引、从而同步化节律是生物钟的外在表现，生物钟是内在的定时机理。生物有多种节律，不同的生物有着不同的节律，同一生物也有多种节律。有些动物每年一个周期的冬眠、有些植物每年一个周期的长叶落叶，动物还有更快的周期如呼吸和心跳…，而人们熟知的节律是昼夜节律。不仅大家熟悉的睡眠有昼夜节律，很多其他行为和生理指标也有昼夜节律。公元4世纪，Androsthnenes知道罗望子树树叶的运动有昼夜差别（McClung,）。意大利的SantorioSantorio（-）前后30年记录自己从早到晚的摄食量、排泄量和体重变化，发现有昼夜规律。但他们未能区分外界影响的节律与生物自主的节律。年，法国天文学家JacquesOrtousdeMairan（-）用含羞草做材料，观察其叶片和花的变化，将它放置在全暗处一段时间，叶片仍然有张有合，不依赖阳光，但他当时没敢提出植物的昼夜节律是内在的（deMairan，；Szymanski，）。达尔文也研究过植物的节律，并提出昼夜节律的可遗传性（DarwinandDarwin，）。常见的向日葵好像围绕阳光的方向转向，但通过红外照相机可以看到向日葵朝向东方的行为早于日出，所以也是内在节律所驱动。昼夜节律并不依赖于地球自转：放到太空，节律照常（Sulzmanetal.,）。
Aschoff和Wever（）总结人的昼夜节律，德国大学生待在二战留下的堡垒中，灯光恒定、食物恒定、温度恒定、声音控制。在外界环境线索缺乏的情况下，人们仍然保持昼夜节律，只是在十几天后相位滞后。现在知道，从简单的单细胞蓝绿藻（cynobacteria）细菌到多细胞的人，很多生物有生物钟的存在，但并不清楚是否所有地球上的生物都有昼夜节律。昼夜节律周期接近24小时（常见22至25小时）。在环境线索缺乏时可以继续维持，节律的相位由最后一次环境线索（如光、或温度等）所确定。在环境噪音中，节律照常运行。在一定范围内，节律周期并不随温度的改变而剧烈改变，有温度补偿机制，这不同于一般生化反应：如温度每上升10，酶的催化活性提高一倍。
昼夜节律的生物学意义目前仍不清楚。当然在进化过程中，生物活动与地球自转相匹配，也许可以节省能量、或提高效率。但如果没节律又会怎么样呢？含羞草叶子在黑暗中仍按昼夜规律开闭，向日葵在太阳尚未升起时已经朝向东方，人在亮如白昼的办公室里待到半夜照样犯困——生物的自然节律并不依赖于外界条件刺激，而是由某种内在机制掌控。钟表的核心元件是振荡器，比如钟摆、机械振子或石英电路，它们产生稳定的周期性振动。从蓝绿藻到真菌、从植物到动物，地球生命普遍拥有一套内置的时钟，以24小时为周期调节生理活动，以适应我们这颗行星的自转和昼夜变化。蓝绿藻有昼夜节律，把正常的蓝绿藻与生物钟周期异常的细菌在一起长期培养，发现最后生物钟正常的细菌占了绝大多数，由此可见生物钟对生物体有利（Ouyangetal.,；Woelfleetal.,）。拟南芥的研究也观察到，周期缩短或延长的拟南芥，其固碳量、生长、存活都是与环境设定昼夜周期相吻合的拟南芥最适合，即：短周期突变株在20小时昼夜环境下生活得更好；而长周期突变株在28小时的模拟环境下更好（Doddetal.,）。这些观察，反映了只有当内外源周期保持一致时才最有利于植物生长。观察到周期正常有利于植物，不等于能够解释为什么，所以我们仍然是知其然、不知其所以然。
那么在生物体里，这个振荡器是什么?
人们很早就发现生物节律特征可以遗传，随着分子生物学发展，科学界逐渐提出“生物钟基因”的设想。20世纪70年代，美国加州理工学院的西摩·本泽和罗纳德·科诺普卡用果蝇做实验，筛选相关的基因突变。
果蝇的破蛹羽化有着特定节律，野生品种只在一天的特定时刻出蛹，周期是24小时。科诺普卡等人培养并筛选出了周期更长或更短，甚至没有周期的果蝇，发现它们在基因组的同一区域发生突变，从而定位到了生物钟基因，命名为“周期”基因。但限于技术发展水平，人们当时无法弄清这个基因的代码序列，因为克隆果蝇DNA的技术于70年代晚期才出现。
年，三名美国科学家，杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什和迈克尔·扬克隆出了“周期”基因，并把它编码的蛋白质命名为PER。他们发现，果蝇体内的PER蛋白质浓度有规律地变动，振荡周期正是24小时。至此，人们找到了生物钟的“振荡器”，看到了它的振荡。
时隔30多年后，霍尔、罗斯巴什和扬因为这一研究发现最终摘获诺奖。霍尔在获奖后接受美联社采访时说，弄清这一机制有助于解决因昼夜节律紊乱导致的睡眠问题（对于经常熬夜的人来讲，不失为一种福音）。
结语：生物钟的研究任重道远，从年到年，三位诺奖科学家用了33年，而人生又有几个33年，舍将一躯成一事，蜉蝣一梦何足惜。