系列遗传编码荧光探针
“精准追踪”细胞代谢
——记教育部自然科学奖一等奖项目
“活细胞氧化还原代谢精准监测方法研究”
代谢是生命的基本特征，各类氧化还原反应可为生命体提供能量与构建模块，是细胞代谢的核心。几乎所有重大疾病都与代谢相关，如糖尿病、肥胖症、衰老、肿瘤、神经退行性疾病等。因此，对细胞氧化还原代谢进行检测与干预，将有助于探索生命活动的规律，为疾病的诊断与治疗提供有力的依据。
华理药学院杨弋教授团队，十余年来致力于生物化学与细胞生物学新方法领域的研究，领衔的“活细胞氧化还原代谢精准监测方法研究”项目，原创开发了Frex、SoNar、iNap、FiNad系列遗传编码荧光探针，实现在单细胞和活体动物水平对细胞代谢氧化态的高时空分辨检测和成像，是前所未有的新方法和新工具，被国际同行称为“颠覆性技术”，全球已有多家实验室跟踪应用。日前，该项目喜获年教育部自然科学奖一等奖。
◎图片：团队大家庭
十年磨剑攻关颠覆技术
从年加入华理组建课题组至今，杨弋始终带领团队致力于合成生物学与光遗传学前沿领域的研究，项目的第二完成人赵玉政教授也从学生成长为合作者，他们携手发展的系列高性能氧化还原代谢荧光探针，既为氧化还原代谢相关的生命科学基础研究提供创新工具，也可广泛用于生物制造与药物发现等应用领域。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH/NAD+）及其磷酸化形式（NADPH/NADP+），是生物体内两对最重要的辅酶和核心代谢物，常被用作评价细胞代谢状态的关键指标，与衰老及癌症、糖尿病、肥胖症、心脑血管疾病、神经退行性疾病等的发生发展密切相关。比如，癌细胞代谢的改变就是肿瘤发生与生长的根本原因，通过控制癌细胞的异常代谢来杀伤、抑制癌细胞，或使之回到正常细胞，可有效抑制癌症发生的进程。
作为生命最小活动单位，细胞平均直径仅在5~微米之间。长久以来，细胞代谢的检测主要依赖酶学、色谱、质谱等，这些方法不仅破坏了细胞或生物体的完整性，也难以进行高通量、高内涵的药物筛选，严重制约了相关领域的发展。
能不能像孙悟空一样拥有火眼金睛，直接看到细胞的代谢过程，并精确识别细胞内部代谢规律呢？有没有办法像用视频拍摄纪录片一样，通过成像的方法对氧化还原代谢进行实时追踪呢？
针对这一技术难题，杨弋教授带领团队，围绕氧化还原分子识别、高性能荧光传感构型等化学生物学、光遗传学关键科学问题开展研究，发展了堪称“四大金刚”的系列高性能氧化还原代谢荧光探针——Frex、SoNar、iNap和FiNad。
据杨弋介绍，与传统手段相比，系列高性能氧化还原代谢荧光探针优点非常明显：在体，即不需要将细胞取出到体外进行检测；动态，不但高分辨成像，而且把成像技术从“照片级”提升到“电影级”；空间上实现不同细胞、不同位置的成像与检测，时间上可以动态地追踪细胞从出生到死亡的过程。
杨弋团队的研究，同样引起了国际同行的广泛