作者丨朱萍
2月25日，日本盐野义制药公司宣布完成了新冠口服药S-（内部研发编号）Ⅱb期临床试验分析，并已向日本厚生劳动省申请生产销售许可。据日本媒体报道，根据最终试验的中期结果，在使用该药物治疗3天后，没有检测出感染性病毒的人占比九成以上。此前国内有多家媒体报道称，这款新冠口服药的治愈率达到%。
4月12日，S-被曝出致畸风险，盐野义正考虑不推荐孕妇使用。受此消息影响，盐野义股票4月13日一度暴跌近16%，也是年3月以来最大的盘中跌幅，市值也一度蒸发近亿日元，折合人民币亿左右。
4月13日，盐野义株式会社总裁兼首席执行官TeshirogiIsao宣布，盐野义总结了其对近期媒体报道的关于COVID-19口服抗病毒药物S-的看法。据了解，孕妇、哺乳期和可能怀孕的妇女被排除在S-临床试验之外，盐野义认为此事不会影响S-的批准决定，将继续与PMDA合作，同时推进目前正在进行的临床试验，以收集有关安全性和有效性的更多信息。
事实上在研或已经上市的新冠口服药对孕妇构成风险，盐野义并非首例。默沙东的抗病毒药Lagevrio(也称molnupiravir)明确标识禁止孕妇或未成年人使用，原因也是动物实验显示该药物与胎儿损害有关。同样在兔子实验中，高剂量使用辉瑞的Paxlovid也出现胎儿体重下降的影响，不过这款蛋白酶抑制剂并不限制孕妇使用。
三菱日联摩根士丹利证券分析师NaomiKumagai认为，与出生缺陷有关的可能性并不是新的信息，应该也不会影响审批。通常而言，监管部门对于孕妇用药的建议不会太过激进，所以禁止使用或衡量使用的利弊都是常规操作。更何况其他的新冠药物也存在类似的风险。
被曝出致畸风险
新冠口服药S-，由北海道大学和盐野义制药公司共同研究开发，是一款3CL蛋白酶抑制剂。3CL蛋白酶（又称为主蛋白酶）是在病毒自身编码中剪切和加工RNA的蛋白酶，其抑制作用可阻止复制必需酶的形成，如RNA依赖性RNA聚合酶，从而抑制病毒复制。
新冠病毒是一种RNA病毒。在病毒入侵人体后，会最先合成一个分子质量很大的前体蛋白质，然后再由专一的酶加工切割，产生多种成熟的蛋白质。其中，3CL蛋白酶是切割新冠病毒多肽链的关键，负责病毒自身编码中剪切和加工RNA。
因而，理论上通过抑制3CL蛋白酶的活性，使得蛋白前体不能裂解和形成成熟病毒体，病毒自然就不能进行自我复制。以89%的有效率震撼全球的辉瑞新冠口服药Paxlovid，也主要是通过抑制新冠病毒3CL蛋白酶表达而阻止病毒自我复制。
S-的临床试验主要针对轻症/中症患者。年7月份，盐野义就开始了Ⅰ期临床试验，年9月27日，该公司开展Ⅱ/Ⅲ期临床试验。年2月25日，盐野义就其一项人的2b期临床数据，新冠患者病毒滴度下降显著，已向PMDA提交有条件批准申请，有望在日本提前开始商业化。同时，盐野义
据了解，盐野义制药公司目前已完成第一批S-的商业化生产，并计划于4月后达到每年0万人份以上的产能供应。同时，该公司正计划加速推进针对轻、中度患者的Ⅲ期研究，目标受试人数为1人。同时还将加速开展针对无症状或仅轻度症状患者的Ⅱb/Ⅲ期临床试验，目标受试者人数为-人。
与此同时，根据之前的临床数据，与辉瑞的Paxlovid不同，S-能够单药使用，且安全性和便利性都要更好，市场也有观点认为，S-将成为下一个新冠口服“神药”。
与此同时，很多券商分析师也看好盐野义，国金证券分析师赵海春认为其作为原研驱动的百年药企，日本抗病毒龙头，具有创新驱动脉冲式突破，如其是20年最强流感药的研发者：（1）盐野义是在抗感染、中枢神经系统疾病等领域见长的原研驱动药企；原研药收入占比50%以上。（2）年，达菲推出20年后，公司推出全球重磅流感药Xofluza，1片就能抵得上10片达菲的标准疗法，且能持续起效10天。
但就在4月12日，S-被曝出致畸风险，盐野义正考虑不推荐孕妇使用。该消息最早的来源是日本本土的《京都新闻》，该媒体援引消息人士称，公司在给怀孕的兔子使用高剂量药物后发现胎儿出现异常。同时盐野义公司的管理人员也确认动物实验显示药物存在致畸特性。考虑到在人体实验阶段并没有招募孕妇，所以公司并不建议孕妇使用这款药物。
受此消息影响，盐野义股票4月13日一度暴跌近16%。有市场分析认为，这被寄希望通过结构改进成为Mebetter新冠口服“神药”，可能存在安全性问题，离期望值甚远，而同为3CL蛋白酶抑制剂，辉瑞的Paxlovid并未曝出致畸风险。
问题被夸大？
对于观察到胎儿骨骼形态异常，盐野义回应称非临床研究结果已于年12月向厚生劳动省(MHLW)及药品和医疗器械局(PMDA)报告，并包含在年2月25日提交的NDA文件中。
后盐野义又补充了相关信息与观点：
（1）这项非临床研究是作为药物开发所需的监管安全性研究之一进行的。这些观察是在高于临床剂量的剂量下进行的，超过了预期的人体血液浓度和给药期。
（2）孕妇、哺乳期和可能怀孕的妇女通常被排除在临床试验之外，S-就是这种情况。
（3）将本次非临床研究的结果及时报告给进行临床试验的医疗机构，并告知临床受试者包括该结果在内的风险相关信息，在知情同意后参加临床试验。
（4）该非临床发现的临床意义将在PMDA正在进行的批准审查中综合判断，并通过该过程决定包装说明书的内容。
基于此，盐野义认为此事不会影响S-的批准决定。公司将继续与PMDA合作，同时推进目前正在进行的临床试验，以收集有关安全性和有效性的更多信息。今年2月，S-已在日本申请上市。
事实上也有在研或已经上市的新冠口服药对孕妇构成风险。默沙东的抗病毒药Lagevrio明确标识禁止孕妇或未成年人使用，原因也是动物实验显示该药物与胎儿损害有关。
同样在兔子实验中，高剂量使用辉瑞的Paxlovid也出现胎儿体重下降的影响，不过这款蛋白酶抑制剂并不限制孕妇使用。
三菱日联摩根士丹利证券分析师NaomiKumagai认为该信息，应该也不会影响审批。通常而言，监管部门对于孕妇用药的建议不会太过激进，所以禁止使用或衡量使用的利弊都是常规操作。更何况其他的新冠药物也存在类似的风险。
国内也有药企紧跟辉瑞口服药步伐，通过合作、licensein等形式布局。
如年11月，先声药业紧随辉瑞新冠口服药的步伐，与中科院上海药研所一同开发针对新冠病毒关键3CL蛋白酶的候选药物SIM。3月底，SIM（SSD）获国家药监局批准进入临床试验；4月10日，该药物已经完成所有受试者的给药。
年12月，广生堂子公司也通过与药明康德合作开发了3CL蛋白酶抑制剂，开发合同签署生效后至完成临床前开发工作提交Pre-IND申请的研发期限预计为四个研发季度；云顶新耀年1月14日公告，从新加坡获得一款3CL蛋白酶抑制剂，与A*ccelerate订立授权许可协议，引入其新冠口服药EDDC-，以在全球范围内利用授权产品用于治疗冠状病毒及其他疾病，并对授权技术进行改进。
不过，病毒学专家常荣山认为，应对新冠这类流行病，单寄希望于口服药是不行的，口服药是一种感染后的“补救措施”，还是需要通过大规模疫苗接种来进行疾病预防，提升群众免疫能力，降低传染病风险。
来源：21世纪网