作者：车远，邵畅，王单单，郝海平
单位：中国药科大学江苏省药物代谢动力学重点实验室
信息来源：《中国药学年鉴》年版
4核受体与细胞药物代谢动力学细胞药物代谢动力学将经典的药物代谢动力学与细胞生物学、分子生物学、生物化学等学科结合，利用细胞构建的模型来检测药物在细胞内的药动学行为，并根据其在细胞上的药动学参数模拟药物在体内的药物动力学过程。核受体是一类转录激活因子，通过与配体结合而激活靶基因的转录，从而引起下游信号通路的激活[17]。大量研究表明，核受体对机体内的代谢稳态发挥着重要的作用，调控下游众多信号通路，对核受体的研究有助于了解疾病发生的过程和机理，为进一步设计靶向药物提供科学基础[18]。
孤儿受体NR4A2在化疗抵抗情况下的结肠癌疾病中的作用研究中，通过将NR4A2转染进入结肠癌细胞，研究人员发现NR4A2会加剧结肠癌细胞对化学药物5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的耐药性，减弱化疗所诱导的细胞凋亡，因此NR4A2受体抑制剂有可能作为潜在的化疗増敏剂[19]。血管紧张素Ⅱ会诱发心肌肥大并且增加孤儿受体TR3的表达，在对TR3是否会对心肌肥大的病理过程有调节作用的研究中，发现TR3能够将抑癌基因TSC2泛素化从而导致其降解，最终诱导mTORC1的活性，调节血管紧张素Ⅱ所诱导的心肌肥大，因此TR3有可能作为治疗心肌肥大的一个新靶点[20]。肝X受体（LXR）属于甲状腺素受体的亚家族，在糖、脂代谢以及炎症反应中都发挥了重要的作用。在高脂饮食饲养的小鼠肝中Thrsp蛋白表达量增高，进一步诱导了脂质的生成以及肝炎的发生。LXR的激动剂能够上调Thrsp蛋白的表达，而这一过程是通过sREBP1c所介导的。该项研究表明LXR以及Thrsp蛋白都有希望作为治疗非酒精性脂肪的新型靶点[21]。
孕烷X受体（PXR）也是核受体超家族成员之一，对体内的糖、脂质代谢都起到了重要的调节作用。在硫代乙酰胺（TAA）诱导的大鼠肝损伤模型下，研究水飞蓟宾对肝脏的保护作用。结果表明水飞蓟宾有可能是通过PXR来调节肝脏CYP3A4的代谢从而发挥肝脏保护作用，也从侧面说明水飞蓟宾有可能会与共同服用的药物发生相互作用，因此在临床上治疗疾病时要注意调整给药剂量[22]。
5生物技术药物的药代动力学生物技术药物是当今生物技术研究中最活跃最具发展潜力的一个领域[23]，主要包括细胞因子、蛋白质多肽、酶、单克隆抗体、治疗性疫苗、融合蛋白等。尤其是国家“十二五”规划宣布“要加速构建具有国际先进性水平的现代生物产业体系，加快海洋生物技术产品的研发和产业化，产业规模年增速20%以上”这一目标以后，进一步加快了生物技术药物尤其是以单抗、疫苗等为代表的药物研发过程。针对生物技术药物的特点，其药代动力学研究方法与常规药物的分析方法有所差异，应当建立专属性强、灵敏度高、精确度好的药代动力学分析方法，为生物技术药物的发展和规范化提供保障。
在对抗血管性血友病因子（VWF）的单克隆抗体SZ-的实验中，全面研究了其药物代谢动力学性质。在服用剂量为0.6mg/kg的单抗SZ-的前两个小时，血药浓度保持在相对稳定的阶段，服药后4h后血药浓度降至70%，24h后血药浓度降至40%，并且不同剂量的单抗显示较为显著的代谢差异。根据药动学参数可以预测单抗SZ-能够抑制VWF和胶原蛋白的相互作用以及VWF和血小板的相互作用[24]。在对益气活血解*中药联合树突状细胞疫苗（DC疫苗）对小鼠宫颈癌移植瘤的影响研究中，通过将U14细胞接种于小鼠背部建立荷瘤小鼠模型，分别给予生理盐水、中药组、DC疫苗以及中药联合DC疫苗组。结果显示联合给药组的瘤质量显著减少。也向我们提示将生物技术药物与传统中药联合给药有可能会达到协同抑制肿瘤的效果[25]。
6纳米药物制剂的药代动力学许多药物在研发初期甚至临床阶段因为溶解性差，吸收不好而不得不终止。运用纳米技术的制备工艺，可以将药物颗粒的粒径加工至1~nm之间，极大的增加了药物与胃肠道的接触面积，增加药物的溶出速率和吸收，提高药物的生物利用度。纳米制剂不仅可以增加药物的溶解和吸收，而且根据不同的载体材料，可以设计成缓释制剂，以增加药物发挥药理作用的时间。纳米制剂相比于一般药物制剂而言，最具有优势的特点就是具有靶向性，其可以特异性的靶向肿瘤组织，增加肿瘤组织的相对药量，减少药物在其他组织器官的分布，以提高药物疗效，降低*副反应。
利用高密度脂蛋白作为载体对亲脂性药物进行递药，分别制备了盘形和球形的带有心血管药物丹参酮ⅡA的重组高密度脂蛋白，并对其生化和仿生学性质进行检测。药代动力学参数显示，盘形高密度脂蛋白制剂与丹参酮脂质体纳米制剂相比，平均驻留时间（MRT）、效应浓度曲线下面积（AUC）以及纳米制剂的靶向和抗动脉粥样硬化的作用都有所增强。而球形高密度脂蛋白纳米制剂的MRT、AUC比盘形高密度脂蛋白纳米制剂更大。实验表明，利用高密度脂蛋白作为载体对丹参酮进行递药，不仅能增加丹参酮在靶组织的暴露量，还可以与丹参酮产生治疗动脉粥样硬化的协同作用[26]。
纳米技术的发展和应用使得药物的载体从传统的有机材料逐渐扩展到非有机材料或者混合纳米复合材料。介孔二氧化硅纳米物质（MSN）就是其中最具代表性的非有机材料，其在生物和医学研究中逐渐的从体外转移到动物的体内疾病试验，展现出光明的前景。对MSN进行体内生物安全性评价以及药物的分布实验，结果表明MSN能够靶向肿瘤组织，降低药物在正常组织中的蓄积，达到预期的治疗效果，降低*副反应的发生[27]。
7药动学-药效学结合模型随着研究的深入，单独的考察机体对药物的处置规律所得到的药动学参数并不能直接的反映药物对机体的治疗作用。在此基础上，药学工作者逐渐将药物对机体作用的药效学参数与药动学参数结合起来，试图从一个整体的角度阐明药物在机体内经历的过程。药动学-药效学结合模型也在此基础上逐渐建立并得到了发展，该模型描述药物的浓度、效应和时间三者之间的关系，阐述了药物和机体的双向相互作用，有利于发现药物疗效的个体差异，为临床调整个体化给药剂量以及对新药的评价起着重要作用。建立药动学-药效学模型研究药物，有助于理解药物治疗作用的机理，以及确定临床前及临床实验合理的给药方案。
药动学-药效学模型的建立已广泛应用于中枢神经系统药物的研究中。建立药动学-药效学模型研究阿奇霉素对脂多糖诱导的小鼠抑郁样行为的作用，通过检测内*素、促炎症因子以及犬尿氨酸的血浆浓度判定抑郁症的疾病进程，研究表明阿奇霉素能显著降低促炎因子的血浆浓度并改善炎症诱导的抑郁行为[28]。
药动学-药效学结合模型在治疗非小细胞肺癌药物研究中的应用更好的揭示了药物发挥疗效的机理。厄洛替尼（ER）用于治疗非小细胞肺癌，其靶向抑制表皮生长因子酪氨酸激酶。通过建立药动学-药效学模型，研究在非小细胞肺癌荷瘤小鼠中ER的血药浓度与表皮生长因子受体（pEGFR）磷酸化水平的关系以及pEGFR水平与肿瘤生长抑制的关系。使用二房室模型来描述厄洛替尼的药动学参数，并利用整体模型建立厄洛替尼对pEGFR抑制与肿瘤抑制的药动学-药效学模型，研究发现厄洛替尼对pEGFR的抑制与肿瘤的生长抑制呈线性关系，此外当给予12.5mg/Kg剂量的厄洛替尼时，对肿瘤体积的预测能力最佳[29]。
8代谢组学代谢组学作为系统生物学重要的组成部分，与基因组学、蛋白质组学逐渐成为研究机体生命活动的重要方法。疾病的发生发展通常会导致机体病理生理过程的变化，从而引起某些代谢途径或代谢产物发生相应的改变，而正常机体的代谢水平以及代谢产物发生变化往往也会导致某些代谢性疾病的产生，例如糖尿病、肥胖症等。通过对这些代谢产物进行分析，并与正常人的代谢产物进行比较，可以很好的预测和诊断疾病的发生发展过程。通过将药物代谢动力学与代谢组学相结合，利用代谢物指纹分析和轮廓分析，可以对生物体内代谢物进行定性定量，确定代谢物与机体生理病理变化的相互关系，找出其中的差异化合物和代谢通路，进一步找出具有临床意义的生物标记物，并用于预测疾病的进展以及药物对疾病的疗效。
运用代谢组学检测熊胆粉蛋白（PBBP）对于丙肝病*的作用时，采用超高效液相色谱法结合电喷雾四级杆飞行时间质谱，利用计算系统分析获取了大型生物学数据集，包括代谢组学数据和代谢通路。在这些调控通路中，鉴定出38个生物标志物和2条在丙肝动物中有显著差异的代谢通路，从系统的角度阐述了丙肝的发展和进展，同时，也可以用来分析抗丙肝药PBBP的疗效[30]。
从代谢组学的角度出发研究槲皮素是否对低剂量敌敌畏的*性作用有所保护时，运用超高效液相串联质谱在大鼠尿液中检测到18个代谢物。服用敌敌畏组与对照组相比，硫酸吲哚酚等上升而乳清酸下降，同时服用槲皮素和敌敌畏的治疗组的上述代谢物趋势有明显的改变，但是与对照组仍有显著性差异。结果表达槲皮素对于敌敌畏诱导的细胞*性有部分的保护作用[31]。
年，药物代谢动力学研究在前几年的基础上取得长足的进步，逐渐确立和完善了针对不同药物的分析技术平台和公共服务平台。中药/天然药物的代谢处置规律和体内作用机理的研究是我国的优势领域，利用药物代谢动力学的方法，采取多学科交叉的方式，利用分子生物学、细胞生物学等技术手段，深层次的研究中药/天然药物发挥作用的机制，为中药的现代化提供科学基础，如何利用药物代动力学的研究成果，提高从中药和天然药物中进行创新药物研发的成功率与效率，是药学工作者需要深入思考和探索的问题。此外，应进一步拓展药物代谢动力学与其它新兴学科的交叉融合，特别是在“转化医学”研究的应用与结合，从而提高药代动力学学科在创新药物研发及临床个体化用药中的作用。
（完）
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