白癜风诚信医疗 http://m.39.net/pf/a_7805810.html关键词：免疫色氨酸代谢肿瘤本文共计：字预计阅读时间：15min原文标题：IL4I1IsaMetabolicImmuneCheckpointthatActivatestheAHRandPromotesTumorProgression《火焰纹章：风花雪月》的主题曲，很棒的一款游戏不务正业许久之后，终于开始文艺复兴？芳基烃受体（AHR）受多种配体激活，可以调节多种生物过程，其中，色氨酸（Trp）衍生物是一类重要的内源性AHR配体。在人体内，通过犬尿氨酸（Kyn）途径，由吲哚胺-,3-双加氧酶1/(IDO1/)或色氨酸-,3-双加氧酶(TDO）分解Trp，激活AHR。Kyn-AHR轴可以增强肿瘤细胞的运动性，同时诱导调节性T细胞（Tregs）分化抑制T细胞增殖和功能，诱导CD8+T细胞PD1表达，导致CD8+T细胞死亡，并且招募免疫抑制的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)。与肿瘤的免疫抑制密切相关，因此，靶向Trp分解酶（TCEs）是一个重要的策略。但是，靶向IDO1的小分子抑制剂却遭遇了失败，原因可能是代偿代谢导致的耐药，因此，探寻Trp代谢机制，以及对AHR活性检测方法的改进具有重要的意义。首先，作者结合基因表达分析和自然语言处理（NLP）,通过交集产生了个AHR在不同细胞类型和不同配体中调控的基因，称为泛组织AHR签名，并且用一些没有被用来生成签名的数据集（药物代谢，运动性，免疫调节等）加以鉴定。利用泛组织AHR标记，作者发现一种L-氨基酸氧化酶IL4I1在AHR相关模型（AAMs）中出现频率最高，甚至要高于传统的AHR激活因子IDO1和TDO。在人胶质瘤（GBM）细胞模型中，IL4I1可以诱导AHR，并且IL4I1衍生代谢物增加AHR核定位，而IL4I1下调降低AHR活性，并且使其靶基因AHR、IDO1、TDO下调。而AHR下调后，IL4I1的表达也降低，说明IL4I1本身也是AHR的靶基因。AHR抑制剂可以逆转IL4I1介导的细胞运动性增强，表达IL4I1细胞的上清降低PBMC中T细胞的增殖，并将CD8+T细胞分离，上调其中TIPARP和CYP1B1。而临床上，高表达IL4I1也与生存率降低相关。在细胞培养基中，IL4I1降低Phe、Tyr、Trp水平，分别转化为苯丙酮酸（PP）、羟基丙酮酸（HPP）、吲哚-3-丙酮酸（I3P），其中，I3P在多种细胞中显著诱导AHR，而且I3P在较低浓度就足以上调TIPARP。I3P对GBM运动性的影响表现出AHR依赖性，并且其可以激活CD8+T细胞的AHR，降低细胞增殖。在IL4I1高表达的细胞上清中，虽然无法检测到I3P，但I3P的衍生物吲哚-3-乙酸（IAA）、吲哚-3-乙醛（I3A）和吲哚-3-乳酸（ILA）水平升高，并且KynA升高而Kyn却不受影响。在体外，I3P可以形成KynA，I3A也可以诱导TIPARP的泛组织AHR特征。表明IL4I1通过I3P产物KynA和I3A激活AHR。大多数肿瘤中，IL4I1表达增强，并且这种对AHR的诱导在缺氧环境下也可以发生。在转移性肿瘤中，IL4I1水平和AHR活性都更高。并且表现出持续的免疫抑制。另一方面，高IL4I1表达的肿瘤中，免疫抑制细胞也表现出富集的情况。接着，作者研究了IL4I1缺陷下肿瘤的发展，IL4I1缺陷小鼠在外周血，脾脏，和腹股沟淋巴结肿瘤负荷均降低，脾脏重量降低，提示IL4I1在肿瘤免疫逃逸的作用。CD8+效应T细胞（Teff）可以控制肿瘤发展，IL4I1的缺失减轻了Teff的耗尽，上调KLRG1表达，表明其在TME中改善CD8+T细胞的功能，另一方面，IL4I1缺失个体Treg细胞减少。这些肿瘤相关T细胞的变化表明，IL4I1的作用是抑制适应性免疫反应的代谢免疫检查点。IL4I1的免疫抑制效果，可以规避对免疫检查点封锁（ICB）的应答，在抗PD-1单抗nivolumab治疗后，IL4I1表现出显著的诱导，以抵抗ICB。而IDO1的抑制剂并不能抑制IL4I1的活性，并且ICB还提高了IL4I1水平和AHR活性，表明IL4I1可能介导IDO1抑制剂的耐药。其代表了一种针对ICB和/或IDO1抑制剂的代谢抗性机制，是一个很有前途的肿瘤治疗靶点。
DOI:10./j.cell.00.07.
（下载不了文献的小伙伴可以给后台留言，我们私发给你哦~）上海龙，倒了与技不如人相比，笔者更认为是输在了心态上毕竟这支队伍还比较年轻，在节奏被打乱，又没有人站出来稳定*心的时候，显现出太过急躁的一面我曾经说过，早些经历失败，输几场，发现问题，会对之后的决赛有帮助，但决赛的失败呢？在我看来，也一样是宝贵的财富，不必拘泥于一场比赛，哪怕是总决赛，因为还有未知的巅峰可以到达，有更多的传奇可以去书写。人生也是一样，不是么？感谢阅读，大家Van安
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