在多发性骨髓瘤，BCMA是排名第一的靶点（文献1）。CD38在骨髓浆细胞有极高的表达量，是多发性骨髓瘤另外一个重要标志物，近年相继有杨森的Daratumumab和赛诺菲的Isatuximab美国获批，年Daratumumab（达雷妥尤单抗）已经中国上市，无疑是多发性骨髓瘤开发的第二大靶点。
CD38诱导抑制性的肿瘤微环境CD38是一个45kDa的跨膜糖蛋白，具有受体和酶的双重活性，酶活性可以催化环化腺苷二磷酸核糖（cADPR,cyclicADP-ribose）的降解，生成ADO。多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞肿瘤，至今无治愈方法。CD38在浆细胞高表达，是重要的标志物。此外CD38也表达于T细胞，NK细胞，和内皮细胞等。CD38在浆母细胞和浆细胞表达（文献1）CD38具有酶活性，和CD39，CD73，CDa等一起通过降解ATP,NAD+,cADPR,AMP，产生ADO，诱导抑制性的免疫微环境。CD38表达于破骨细胞祖细胞（OCprogenitors)，在发育过程中CD38表达逐渐下降，发育至破骨细胞已经不表达。破骨细胞具有抑制T细胞的功能。因而阻断CD38表达，可以阻断破骨细胞的发育，消除对T细胞的抑制。CD38在多发性骨髓瘤（MM）微环境的表达及作用（文献2）CD38在调节性T细胞的表达高于其他T细胞类别，是形成免疫抑制的另外一个因素。体外共培养多发性骨髓瘤细胞和TCon细胞，可以诱导TCon向Treg分化。国内外药物开发抗体药物药物开发主要是单抗，此外武汉友之友和IchnosSciences/Glenmark开发了双特异性抗体，Sorrento开发了一款ADC药物。目前杨森Daratumumab和赛诺菲的Isatuximab已经获批上市。Daratumumab单抗主要作用机制Fc段结合FcγR，介导ADCC，CDC和ADCP，杀伤肿瘤细胞
Fc结合FcγR后，抗体交联引起肿瘤细胞凋亡
抑制CD38的酶活性，减少ADO产生，逆转抑制性的免疫微环境
Daratumumab抗体作用机制（文献3）
CD38抗体药物列表
CAR-T细胞治疗除了抗体药物之外，也有一系列CAR-T细胞的临床试验在开展，不过多为包含CD38在内的多靶点CAR-T。下表举几例，供参考。总结CD38在多发性骨髓瘤高表达，通过其酶活性抑制免疫，并增强Treg和破骨细胞的分化，成为BCMA之后又一个重要的药物开发靶点。目前已经有两个抗体药物上市，多个单抗，双抗和ADC药物在研。国内，目前天镜引进了MorphoSys的MOR，杭州尚健生物技术有限公司自主开发了单抗，友之友则利用其YBODY?技术开发了双抗，并申请了临床试验。BCMA之后，多发性骨髓瘤的第二赛场已经形成。参考文献1.Immuno-oncologydrugdevelopmentforgesondespiteCOVID-19，NatRevDrugDiscov.0Nov;19(11):-.doi:10./d2.FedericaCostaetal，CD38ExpressionbyMyelomaCellsandItsRoleintheContextofBoneMarrowMicroenvironment:ModulationbyTherapeuticAgents，Cells,8,;doi:10./cells812
3.VandeDonk,N.W.;etal.MonoclonalantibodiestargetingCD38inhematologicalmalignanciesandbeyond.Immunol.Rev.,,95–预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇