溶酶体中存在多种负责降解多肽或蛋白质的蛋白水解酶。为确保它们在特定部位与环境发挥催化作用、避免“滥杀无辜”，蛋白水解酶通常以酶原的形式在囊泡内大量储存。在传统认识中，酶原是不具有催化活性的前体蛋白。然而，酶原在功能上真的只是“沉默的大多数”吗？
段树民院士团队近期研究发现，溶酶体蛋白水解酶cathepsinD的酶原蛋白具有pH和构象双重依赖的非经典磷酸酶活性。
作为溶酶体中主要的蛋白水解酶，cathepsinD参与调控蛋白降解相关的多种生理和病理过程。cathepsinD蛋白在一些肿瘤组织中持续高表达，而这种高丰度表达通常提示预后不良。尽管cathepsinD的成熟及催化过程均依赖酸性pH环境，近年研究发现，脱离酸性pH环境的cathepsinD、未成熟cathepsinD，以及缺失蛋白酶活性的cathepsinD突变蛋白，都与野生型cathepsinD蛋白类似，同样具有促进细胞增殖和迁移的功能，提示cathepsinD可能具有不依赖酸性pH环境的非蛋白水解酶活性。
段树民院士团队前期工作发现，未成熟cathepsinD可以被晚期内吞体释放至胞浆，参与调控微丝骨架重组、维持细胞快速迁移（年12月发表于ScienceAdvances杂志，doi:10./sciadv.aba）。为进一步解析cathepsinD在中性pH环境中的功能，研究团队利用纯化重组蛋白进行体外酶活性分析，同时构建果蝇和小鼠研究模型，对cathepsinD的非蛋白水解功能进行深入研究。令人意外的是，中性pH环境中未成熟的cathepsinD具有非经典的磷酸酶活性。在细胞微丝骨架发生迅速重组时，未成熟cathepsinD直接去磷酸化并激活丝切蛋白cofilin、调控细胞微丝骨架组装。当cathepsinD的磷酸酶活性缺失后，细胞胞质分裂停滞，产生畸形的多核巨细胞，进而抑制细胞增殖。这些研究结果表明，cathepsinD在成熟前后分别具有中性pH依赖的磷酸酶活性和酸性pH依赖的蛋白酶活性，尚未成熟的cathepsinD可以通过磷酸酶活性调控微丝骨架重组和细胞分裂增殖。
该工作突破了酶原蛋白不具有酶活性的传统认识，同时对相关肿瘤的研究与治疗提供了崭新的思路。本研究结果于年1月29日在线发表于CellResearch杂志(