俞立（清华大学教授）
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脂滴是内质网衍生的细胞器，能够调节脂质稳态等其他生理功能。为了更好地理解脂滴的生物发生过程，识别和了解调控脂滴形成的内质网常驻蛋白至关重要。TMEM41B和VMP1是内质网跨膜蛋白，参与调节自噬体、脂滴和脂蛋白的形成。TMEM41B和VMP1属于同一进化保守的大家族，共有一个VTT结构域，但其分子功能尚不清楚。seipin是位于内质网上的两次跨膜蛋白，直接参与调节磷脂的合成和分布，在脂滴的形成过程中起重要作用。与seipin表型相似，VMP1或TMEM41B的缺失可导致脂滴累积，推测seipin和VMP1/TMEM41B可能协同调控脂滴的形成，但是具体的作用机制仍不清楚。因此深入了解VMP1和TMEM41B调节细胞多种生理功能的分子机制至关重要。
年4月30日，新南威尔士大学生物技术与分子科学学院的杨洪远课题医院戚世乾课题组合作在TheJournalofCellBiology杂志在线发表了题为TMEM41BandVMP1arescramblasesandregulatethedistributionofcholesterolandphosphatidylserine的研究论文，研究揭示了TMEM41B和VMP1是内质网上磷脂翻转酶，调控磷脂分布。
该研究在探讨seipin与TMEM41B和VMP1在脂滴形成过程中的生理功能时发现：虽然seipin与TMEM41B和VMP1共定位，但GPAT4与seipin而非与TMEM41B和VMP1相互作用。并且，在seipin缺失时脂滴形成延迟，而在VMP1缺失时脂滴形成正常，说明seipin与TMEM41B和VMP1通过不同的作用机制影响脂滴的形成。
探针检测胆固醇水平及分布时发现，在TMEM41B和VMP1缺陷的HeLa细胞中，质膜上的胆固醇变得更容易被探针检测。同时，磷脂酰丝氨酸分布水平也有改变，说明TMEM41B和VMP1可能参与调节胆固醇和磷脂酰丝氨酸在细胞内的分布平衡及细胞膜的物理特性，缺失TMEM41B和VMP1，则导致更多的胆固醇在膜内小叶暴露。
体外翻转酶活实验检测了TMEM41B/VMP1对脂质体内叶磷脂向外叶磷脂运动的影响，证明TMEM41B和VMP1都具有磷脂翻转酶活性，二者在体外不相互依赖且无明显底物特异性。
细胞通过不依赖ATP的磷脂翻转酶催化带电荷磷脂的跨磷脂双分子层运动，从而维持内质网双分子层的稳定性、动态性以及不对性。内质网的脂质组成可以极大地影响内质网衍生结构如脂滴、脂蛋白和自噬体的生物发生。细胞脂质的合理分选和分布是细胞器生物发生和病*感染的必要条件。胆固醇在细胞内的水平和分布已被证实是许多病*在感染过程中的调节因子。最近有研究发现TMEM41B是新冠病*和*病*感染宿主的关键因子，TMEM41B在维持细胞胆固醇和磷脂酰丝氨酸中的重要作用提示了它们在病*感染过程中的必要性，也为TMEM41B/VMP1调节细胞多种生理过程的分子机制提供了重要线索。
综上所述，本研究探讨了seipin与TMEM41B和VMP1在脂滴形成过程的不同角色；发现TMEM41B和VMP1与seipin可能通过不同的分子机制调控脂滴的形成，并证明了TMEM41B和VMP1具有磷脂促翻转酶活性，能够调节游离胆固醇和磷脂酰丝氨酸在细胞内的分布；揭示了TMEM41B/VMP1调节脂质分布的重要性，为进一步研究内质网脂质分选机制、细胞器的生物发生以及病*感染奠定了基础。发现内质网上的促翻转酶是细胞生物学以及脂类研究的一个重大进展。
来自新南威尔士大学大学生物技术与分子科学学院的YangE.Li（李杨）、XimingDu医院的王译唱为本文的共同第一作者，医院的张体重、袁义琼、董秀菊参与了此项研究工作并作出了贡献。
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