Toll样受体是固有免疫系统中一类识别病原相关分子模式的重要的模式识别受体。目前，在人类和小鼠体内已经发现了13种Toll样受体。Toll样受体与配体结合后，可以通过MyD88和TRIF分子活化免疫系统并清除病原体。虽然TLR受体的活化对宿主抗击病原微生物有重要作用，但是过度的免疫和炎性应答会导致组织损伤以及严重的疾病，如败血性休克。因此，调控TLR信号的反应强度可以避免过度的炎性应答并维持自身免疫稳态。但是目前对TLR信号进行微调的分子机制尚待进一步阐明。
CUL4B（Cullin4B）是Cullin-4B-RingE3链接酶复合物（CRL4B）中的支架蛋白，通过给调控目的蛋白的泛素化降解或修饰，参与到了多种生理和发育过程中。CUL4B的突变会导致X染色体连锁的智力低下综合征，并且CUL4B突变的病人出现身材矮小，失语，单核细胞数目增多以及其他发育缺陷。而CUL4B缺陷小鼠会表现出胸腺发育受损，造血功能缺陷，神经发育受损以及脂肪组织发育缺陷。CRL4B可以通过多泛素化调控底物蛋白的降解以及H2A的单泛素化进行表观遗传调控。
年龚瑶琴教授在CancerResearch发文阐释了在小鼠的造血干细胞中敲除CUL4B会导致体内MDSC细胞的积累，这一现象是由于AKT/β-catenin信号通路下调导致的。CUL4B可以抑制PP2A和PHPP1/2d的水平，从而维持AKT/β-catenin通路的活性。但是CUL4B蛋白在TLR信号介导的固有免疫应答通路的调控作用尚不清楚。
Figure.DeletionofCUL4BinmacrophagesincreasesTLR4-mediatedproductionofproinflammatorycytokines.
在本篇文章中，作者发现CUL4B可以通过表观遗传调控Pten分子的转录水平进而负调TLR4/3/2介导的免疫应答，限制了GSK3β的活性。在巨噬细胞中特异性的敲除CUL4B分子会增强TLR4/3/2介导的促炎性细胞因子分泌水平同时降低抗炎性细胞因子IL-10的分泌。相较于野生型小鼠，髓系细胞特异性缺陷CUL4B小鼠对败血症休克更易感。抑制GSK3β的活性可以有效地阻止TLR介导的促炎性细胞因子分泌，并可以显著降低由CUL4B缺失引起的TLR信号活化导致的死亡。
综上所述，作者发现CUL4B调控TLR信号介导炎性反应的机制，同时建议将GSK3β作为一个治疗败血症的新靶标。
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