肿瘤微环境具有高的间质液压力和紧密的细胞排列等特点，大大限制了小分子药物由血管至深层肿瘤细胞的被动扩散，导致临床疗效不佳。如何提高药物肿瘤部位的渗透能力，实现高效的药物递送是如今癌症临床治疗亟待解决的问题。本文中，研究人员报道了一种γ-谷氨酰转肽酶（GGT）响应的聚合物-喜树碱（CPT）键合体纳米药物，该键合体可通过转胞吞作用实现肿瘤组织的深层渗透。当键合体通过血管内皮细胞或者外渗进入肿瘤组织间隙时，细胞膜表面高表达的γ-谷氨酰转肽酶可将键合体上的γ-谷氨酰基切断，暴露出带正电的初级胺。带正电的键合体经由穴状内陷介导的内吞以及转胞吞作用实现了肿瘤部位跨血管内皮和跨细胞的深层均匀分布。同时在胞内，部分键合部位的二硫键被谷胱甘肽切断，释放出了喜树碱，导致肿瘤细胞凋亡。这种键合体药物在小鼠模型中展示出强力的抗肿瘤效果，可以根除约mm3的实体瘤，对于约mm3的大型肿瘤也有良好的缩减效果，相比于主流的化疗药吉西他滨，该键合体更加显著地延长了原位胰腺瘤小鼠的生存时间。
图1.聚合物-喜树碱键合体纳米药物的作用机理示意图。（a）肿瘤部位的渗透和杀伤机理示意图。（b）酶响应键合体及其不具响应能力的对照物的结构。（c）浓度依赖的酶响应能力。
图2.聚合物-药物键合体的细胞*性实验。（a）三种细胞系的GGT表达水平。（b）CPT当量表示的实验组和对照组在三种细胞中的半抑制浓度。（c）各组别的MTT曲线。（d）（e）细胞膜GGT活性被抑制后各组别的细胞*性。
图3.聚合物-药物键合体在人肝癌细胞HepG2细胞球模型中的渗透实验。（a）实验组及对照组的共聚焦照片。（b）加入细胞膜穴样凹陷内吞抑制剂后的渗透情况。（c）胞内转移能力。
图4.聚合物-药物键合体在HepG2荷瘤小鼠中的血液清除，生物分布以及肿瘤渗透实验。（a）血液中的CPT浓度随注射时间的变化。（b）静脉注射24h后主要器官的药物分布。（c）6h后肿瘤部位和主要器官中的荧光照片。（d）（f）实验组和对照组时间依赖的肿瘤组织共聚焦照片。（e）（g）相应区域CPT浓度的时空分布。
图5.聚合物-药物键合体对HepG2皮下瘤的抑制效果。
图6.聚合物-药物键合体对原位胰腺瘤的抑制效果。
DOI:10./s---z
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