蛋白质的泛素化修饰在细胞各个生命周期的发展过程中扮演着重要角色。泛素化修饰涉及了一系列重要的酶参与反应，包括泛素激活酶E1、泛素结合酶E2以及泛素连接酶E3。而其中泛素连接酶E3在整个泛素化过程，尤其是对靶蛋白的特异性识别中起到关键作用。已成为多种疾病，尤其是肿瘤治疗的重要靶点。因此，全面理解E3泛素连接酶的功能将有助于人们更好地开发抗癌新策略并研发更有效的抗肿瘤药物。
近日，大连医科大学肿瘤干细胞研究院的汪洋教授团队在MolecularBiomedicine发表综述：E3ubiquitinligases:styles,structuresandfunctions，该综述介绍了E3泛素连接酶的分类和结构，不同泛素化修饰类型和不同作用途径在肿瘤发生发展中作用及功能，同时也讨论了多种关于靶向E3泛素连接酶的抗癌治疗新策略[1]。该文章的通讯作者为汪洋教授，第一作者是大连医科大学肿瘤干细胞研究院博士研究生杨全。
泛素化修饰过程主要是将由76个氨基酸组成的泛素分子共价结合到靶蛋白上。根据结合到靶蛋白上的泛素链长度可将泛素化分为单泛素化、多泛素化及多聚泛素化。根据泛素分子上不同位置的赖氨酸与靶蛋白结合情况又可将泛素化修饰分为K6,K11,K27,K29,K33,K48,K63（图1）。不同的泛素化修饰途径发挥着不同的功能，主要涉及蛋白质降解、DNA损伤修复、免疫反应等[2]。
图1Differentubiquitinlinkagetypesandtheirfunctions.
泛素化的研究，不得不提及其关键酶——E3泛素连接酶。目前已知的E3泛素连接酶有超过种，各连接酶结构不同且功能各异。根据E3泛素连接酶的特征结构域及其将泛素分子传递到底物的不同方式，主要分为四大家族，即RINGE3s、HECTE3s、U-boxE3s和RBRE3s。不同的E3泛素连接酶在肿瘤进展中参与不同的代谢调控，主要包括调控肿瘤的增殖与凋亡、DNA损伤修复、免疫反应及肿瘤代谢等过程（图2）。
图2Multi-functionsofE3ligases.
基于E3泛素连接酶在肿瘤进展中的重要功能，作者也讨论了靶向E3泛素连接酶的几种潜在治疗策略：1.小分子抑制剂（SIMs）2.蛋白水解靶向嵌合体技术（PROTACs）。其中，PROTACs技术不同于SIMs，PROTACs具有双功能特性，包含目标蛋白配体基团、E3泛素连接酶配体基团和连接基团。跟SIMs相比，PROTACs能够结合靶蛋白并募集E3泛素连接酶，从而使靶蛋白带上泛素化标记，被26S蛋白酶体所降解（图3）。PROTACs不仅解决了传统SIMs极易产生耐药性的问题，也弥补了传统SIMs靶蛋白没有催化结构域，成药性差，缺乏相应的小分子药物等局限性[3]。
图3SchematicdiagramofPROTACs.
综上所述，本文系统介绍了E3泛素连接酶的结构、分类及其在肿瘤中的功能，并且讨论了靶向E3泛素连接酶在抗肿瘤治疗中的潜在新策略。随着靶向E3泛素连接酶的研究进展，PROTACs技术已可作为一种新型药物的研究方向，且已初见成效。
参考文献：
[1]YangQ,ZhaoJ,ChenD,etal.E3ubiquitinligases:styles,structuresandfunctions.MolBiomed2,23().