TUhjnbcbe - 2022/4/9 14:32:00
《FrontiersinNeurology》杂志年6月18日在线发表广州医院的MeiLuo,YihengTan,WenliChen,等撰写的《替莫唑胺在进袭性垂体瘤和垂体癌中的临床疗效及其预测因素:系统综述和荟萃分析。ClinicalEfficacyofTemozolomideandItsPredictorsinAggressivePituitaryTumorsandPituitaryCarcinomas:ASystematicReviewandMeta-Analysis》（doi:10./fneur...）。背景:越来越多的证据表明应用替莫唑胺（TMZ）治疗对进袭性垂体瘤（APT）和垂体癌（PC）患者有显著的疗效。然而，由于不同研究之间的差异，仍不明确TMZ对个体的确切作用。改变其疗效的预测因素仍存在争议。垂体腺瘤(PAs)是常见的颅内肿瘤，发病率为每10万人中有90例。大多数垂体腺瘤，无论是分泌性的还是无功能的，都可以通过常规手术或联合药物治疗成功治疗。尽管垂体腺瘤有良性形式，少数进袭性垂体瘤(APTs)患者表现出放射影像学上的侵袭性生长、有丝分裂增多、广泛的p53核染色和Ki%。极少数情况下，约~0.2%的垂体腺瘤以垂体癌(PCs)为特征。进一步的手术和放疗疗程可能部分缓解症状，但是，垂体恶性肿瘤的完全消失仍然具有挑战性。目前，对于这些危及生命的PAs，有有限的致肿瘤死亡的（tumoricidal）选择。创新策略已被广泛研究，以最大限度地逆转PAs的恶性进展。替莫唑胺(TMZ)是一种口服烷基化化疗药物，已被确定为治疗高级别胶质瘤和颅内转移瘤的一线化疗药物。随着外科、药物和放射治疗的规范化管理失败，TMZ越来越多地被用于APT和PC患者的补救性治疗。TMZ已被证明是一种安全的治疗药物，对APT和PC患者具有较高的临床反应率。然而，在临床上使用TMZ治疗APT和PC患者仍存在一些未解决的问题。不同研究的临床结果各不相同，由于缺乏数据，尚未对其进行系统评估。对于不同基线特征的个体的临床获益和最佳管理仍在争论中。因为相关数据记录不足，影响TMZ临床疗效的潜在预测因素尚未得到证实，。我们迫切需要对TMZ治疗APT和PC患者的确切临床疗效进行系统综述和荟萃分析。因此，本研究旨在结合目前大规模的TMZ在APT和PC患者中的回顾性研究数据，从而对具体结局及其相关亚组进行更可靠的估计。目的:评价TMZ治疗垂体恶性肿瘤的远期疗效和安全性，并探讨其临床应用中的预测因素。结果:在线检索截至年12月31日发表的研究文献。21项研究涉及例患者。TMZ表现出41%的放射影像学总体反应率(rORR)。53%的功能亚群的生化反应率是确定的。2年和4年生存率分别为79%和61%。TMZ延长中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为20.18个月和40.24个月。19%的患者发生与TMZ相关的不良事件。关于TMZ反应的预测因子，低/中MGMT表达患者的总体反应率(rORR)显著改善高于高MGMT表达患者的(50%)(p0.)。TMZ的益处因功能亚型而异，在功能亚型中具有较强的抗肿瘤活性，而在无功能组中则较少(p0.)。值得注意的是，放疗和TMZ联合治疗显著增加总体反应率(rORR)(p=0.)。讨论本荟萃分析充分证实了TMZ对APT和PC患者的抗肿瘤活性。我们说明MGMT低表达和有激素分泌功能可能作为有较好的对TMZ反应的预测因子。此外，放疗和TMZ的联合应用可以改善TMZ治疗的反应，对于那些对最初的TMZ单药治疗没有反应的患者来说，这是一种很有前途的补救性治疗。根据WHO垂体肿瘤分类体系，垂体腺瘤良性和垂体癌易于分类。然而，进袭性垂体瘤（APT）通常是根据其临床进袭性行为来定义的，在常规治疗下复发或进展更早、更为频繁。它既不能定位为良性或恶性腺瘤，也不能定位为恶性腺瘤，而应该考虑为过渡形式。APT的模糊定义要求更可靠的组织病理学特征来预测其临床行为。然而，目前的不典型组织病理学(ki%，p53表达和有丝分裂计数增加)及其临床行为仍有争议。目前仍需要新兴的生物标志物来促进对临床进袭性行为早期预测和治疗的有效性。在我们的研究中，我们研究了多种生物标志物来证实其对使用TMZ的有效性的预测作用，这也可能用于预测APT的进袭性行为。作为一线化疗方案，TMZ已经证明了其对进展性垂体腺瘤的安全性和有效性。然而，缺乏临床管理指南会导致使用TMZ治疗这些罕见垂体肿瘤存在显著的异质性。个体TMZ化疗耐药涉及多种因素。例如，化疗前的人口统计学特征和增殖性的组织学特征可能会改变TMZ的疗效。TMZ的烷基化作用是通过基因启动子位点甲基化对DNA进行表观遗传修饰，从而破坏细胞周期的蛋白质表达。因此，增殖标志物可能是TMZ反应的潜在预测因子。在我们的研究中，系统地回顾对TMZ治疗有反应者和无反应者的人口统计学参数、既往手术和放疗、组织学特征、生物学因素和其他感兴趣的生化方面。正如我们的研究结果所显示的那样，它们都不能作为对TMZ反应的预测因素。初步数据提出，DNA修复酶O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)的表达与TMZ在APT和PC患者中的临床获益相关。根据我们之前的研究，大多数泌乳素瘤中MGMT表达极少，这为TMZ治疗进袭性泌乳素瘤提供了合理的依据。MGMT可以通过去除额外的烷基基团来减弱TMZ的作用。MGMT表达的缺失可能与DNA修复能力受损有关，从而预测TMZ的临床疗效。然而，一些研究指出MGMT可能与TMZ化疗对APTs和PCs的疗效无关。根据综合数据，我们的荟萃分析得出MGMT染色低预示着TMZ治疗的良好反应。此外，根据临床经验和我们发表的研究结果，值得注意的是，我们对肿瘤进展过程中MGMT表达的变化知之甚少。在第一次和最后一次手术中MGMT表达模式发生变化的情况很少见。即使在相同的活检中，患者在肿瘤细胞中也表现出不同的MGMT表达模式。因此，组织活检中MGMT表达的目前模式越来越被推荐用于使用TMZ的患者选择。MGMT启动子甲基化状态可以在表观遗传学上改变MGMT的基因表达，也可能与TMZ反应相关。目前，MGMT启动子甲基化状态对APT和PC患者化疗的确切影响仍存在疑问。在我们的研究中，MGMT启动子甲基化的患者产生较高的放射影像学反应，但这种差异没有MGMT表达的影响那么显著。这说明MGMT表达水平不仅与启动子甲基化状态有关，还受到其他独特的表观遗传和转录微环境因子的调控。此外，MGMT启动子甲基化仅分为阳性组和阴性组，没有像基因表达那样明确的分级截断值，这可能是MGMT启动子甲基化与TMZ反应相关性降低的主要原因。这些假说可以部分解释MGMT启动子甲基化和MGMT表达之间的不一致。在此，对MGMT表达与启动子甲基化之间的任何关系作出结论，或存在甲基化与替莫唑胺的反应之间的关系，似乎还为时过早。本研究的另一项新发现是，有分泌功能的临床亚型也可能是APT和PC患者对TMZ反应的预测因子。功能性PA在TMZ应答者中的优势可能反映了其增殖性和侵袭性的倾向。然而，人们对这一发现的机制和详细的生物学过程知之甚少。相关激素的过度分泌可能不仅反映了临床表现，还可能参与了APT和PC患者的发病机制和TMZ耐药，这需要在今后的研究中进一步研究。从目前的知识来看，应用TMZ治疗可显示出40%的放射影像学反应率，有罕见且轻微的不良事件，但在用药前或用药后都很容易控制。如果病情提前进展，建议延长TMZ的应用时间。APT和PC患者大部分接受持续TMZ治疗。然而，若由于严重的不良事件、早期恶化和治疗依从性不足，则停用TMZ。TMZ的第二个疗程往往无力产生临床疗效，停药后的其他选择也很少。至于那些对TMZ没有反应的患者，最近的证据表明放疗与TMZ联合治疗的潜在获益。我们的研究证实同步放化疗可以将放射影像学反应率从37%提高到60%。联合治疗后*性增加，值得注意的是，单药TMZ相关不良事件保持不变，这不会导致TMZ的剂量延迟和停用TMZ。因此，联合放化疗的潜在好处在未来的前瞻性试验中是值得肯定的。临床上功能性PA、低MGMT表达和伴发放疗与TMZ治疗有较好的放射影像学反应相关。然而，TMZ长期疗效有限，其他药物疗效不佳，说明有必要对APT和PC采取更创新的治疗策略。尚不清楚其他细胞*性化疗药物如卡铂、顺铂联合依托泊苷、环磷酰胺等的临床疗效。其余管理肿瘤进展不理想的患者仍然需要比TMZ更为有效的治疗。如今，多种创新药物，包括免疫检查点抑制剂、VEGFR靶向治疗、PI3K/AKT/mTOR抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂，在接受TMZ单独或联合治疗的患者中代表着令人鼓舞的临床益处。我们应该