PBPK模型在抗菌药物与其他药物相互作用中的应用
来源
《中国抗生素杂志》年
作者
李庆娴，龚菲，胡锦芳，周颖
医院
南昌大学药学院
摘要
细菌感染是临床上常见的并发症，而抗菌药物作为广泛应用的抗感染类药物，常与免疫抑制剂、抗肿瘤类药物等联合使用。由于存在潜在的药物-药物相互作用(DDIs)，抗菌药物与其他药物的共同给药仍然具有挑战性。近年来，基于生理的药动学(PBPK)模型越来越多地用于预测药物-药物相互作用，从而更好的指导治疗方案和药物剂量的选择。
本文将对PBPK模型的概念及其在抗菌药物与其他药物相互作用方面的应用作一综述，以期为临床抗菌药物的合理使用提供理论和循证依据。
关键词
生理药动学模型；抗菌药物；药物-药物相互作用
_正文
_当今时代正在迈入“后抗生素时代”,耐多药革兰阳性菌和革兰阴性菌在全球范围内的迅速传播,导致抗感染治疗的难度增加,抗菌素耐药性(anti-microbialresistance,AMR)已威胁到全球公共卫生安全,而抗菌药物的使用更是成为临床上的一大难题[1]?作为广泛应用的抗感染类药物,抗菌药物常用作器官移植受者?肿瘤患者和艾滋病患者等细菌感染人群的辅助治疗,因此需要与免疫抑制剂?抗肿瘤类药物以及抗病*类药物等联合使用,这无疑会增加药物-药物相互作用(drug-druginteractions,DDIs)的风险?由于大多数抗菌药物在使用过程中会出现肾*性?神经*性等不良反应,而DDI的发生可能导致抗菌药物或联合使用药物的浓度发生变化,增加或降低药物的疗效或*性?因此,了解抗菌药物DDI对于抗菌药的临床应用具有十分重要的意义[2]?
近年来,基于生理的药动学(physiologicallybasedpharmacokinetic,PBPK)建模已越来越多的用于预测DDI,本综述将简要描述PBPK模型及其在抗菌药物与其他药物相互作用中的应用?
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PBPK模型及其在预测药物DDI中的优势
1.1PBPK模型
PBPK模型的概念最早由Theorell在年提出,在之后的几十年里,得益于计算机技术的发展以及药物临床数据的不断增加,PBPK建模在学术界和制药业迅速发展,已经成为药物研发中不可或缺的工具?
PBPK模型是一种数学模型,由n个房室组成(n≥1),房室数目由药物的理化性质和靶器官共同决定?每个房室代表特定的器官或组织,并通过血液循环系统连接?药物随血流透过生物膜进入某个房室,在离开该房室时发生清除,则以该房室的代谢清除率或排泄清除率进行描述?根据质量平衡原理,按照PBPK模型建立速度方程,对方程组进行求解,可以得出各个组织或器官的药物浓度-时间的关系[3]?PBPK模型克服了传统PK模型的房室无生理意义的缺陷,能够反映出生理参数的变化(如病理状态?生物节律性变化等)对药物在机体内吸收?分布?代谢?排泄(ADME)的影响[4]?
目前用于PBPK建模的软件大致分为两大类,分别是开放式软件(如MATLAB?NONMEM?BerkeleyMadonna?SAAMⅡ和acslX等)和设计式软件(如Simcyp,GastroPlus,PK-Sim,CloePK和MoBi等)[5]?开放式PBPK建模软件需要使用者学习软件中使用的特定编码语言,并具有一定的编程技能,不适合新手建模者?设计式软件出现在21世纪初,最初的设计式软件旨在模拟ADME过程中的一部分,如GastroPlus最初用来模拟口服药物的吸收?Simcyp最初设计是用来预测药物代谢,后来经过发展与改进,演变为复杂的全身PBPK建模软件[6]?这类软件由预编码的PBPK框架组成,不需要使用者有大量建模或编程的经验,普通研究者即可学会操作,并且此类软件大多具有独立的生理数据库,整合了大部分必要的生理参数,可以由用户根据使用需求选择性修改,增加了PBPK建模的灵活性[7]?这些用户友好型软件扩展了PBPK模型在药物发现和研发过程中的使用?
在药物研发过程中,研究者可以应用PBPK模型代替动物研究实验,选择药物剂量和配方?设计最佳研究方案以及决定临床药物开发计划的优先级[8]?在新药和仿制药的研发过程中,PBPK吸收模型可以整合药物特性(如溶解度?PH曲线?渗透性?稳定性?扩散系数等)?制剂特性(如粒度?密度?溶出特性?释放机制等)?胃肠道生理因素(如胃排空?胃肠道转运时间?流体动力学等)以及分布?代谢和消除的相关参数,用于选择药物活性成分(activepharmaceuticalingredient,API)?制定配方策略等制剂过程[9-11]?同时,PBPK建模和仿真还可以用于预测药物在人体内的药动学(pharmacokinetics,PK)行为,探索各种生理参数(如种族?年龄或疾病状况等)对人类药动学的影响,用于生物等效性的评估,指导临床上药物剂量和治疗方案的选择,评估药物相互作用的风险[12]?
1.2PBPK模型在预测药物DDI中的优势
在临床应用中,抗菌药存在多种副作用和不良反应,与其他药物合用时,可能会增加不良反应的发生率,降低药物的安全性?已有研究发现,大环内酯类抗生素与他汀类药物合用时,会增加横纹肌溶解症以及急性肾损伤的发生风险;利福平能显著降低依伐卡托的血药浓度,导致药效降低,疾病恶化;环丙沙星?克拉霉素等抗菌药物与磺脲类药物联合使用,会增加低血糖症的患病风险[13-15]?因此,在临床应用中,预测抗菌药物与其他药物的DDI是有必要的?相较于一般的临床试验,使用计算机模型预测DDI具有成本低?速度快?风险小等显著优势?
预测DDI的计算机模型通常分为3种,简单静态模型?机械静态模型和机械动态模型,即PBPK模型?简单静态模型主要是从体外数据中得出恒定的抑制剂浓度和抑制常数,该模型假定底物药物仅在肝脏中代谢,代谢分数(fm)为%,且抑制剂浓度不随时间变化?因此,使用简单静态模型预测DDI,DDI可能会被高估[16]?机械静态模型则假定底物药物在肝脏和小肠中代谢,同时将竞争性或基于机制的抑制或诱导的净效应纳入模型[17]?但该模型只使用了一个恒定的抑制剂浓度,且无法描述DDI交错和同步间的剂量幅度差异,因此机械静态模型不能描述人体药物代谢的完整动态特征[18]?PBPK模型可以用于解释药物的药动学特性,该模型使用的是随时间变化的动态药物浓度,而不是恒定的抑制剂浓度,同时可以根据质量平衡原理求出底物和抑制剂在不同组织器官中的浓度-时间关系曲线?因此,相较于简单静态模型和机械静态模型,PBPK模型对于DDI的预测更为准确?
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