[摘要]基于生理的药代动力学模型(PBPK)可通过整合人体生理系统参数、药物理化性质和机制性药代动力学数据以提早预测人体内的药物药代动力学特征。借用该方法预测新条件(新给药方案、新人群特征)下药物药代动力学特征，促进更有策略、更安全、更经济地进行临床开发。目前，PBPK已经在美国、欧盟的创新药开发中得到广泛应用，并有相关指南出台指引PBPK研究，本文将综述PBPK在创新药临床研发的应用进展、研究策略及相关指南要求，以期为我国创新药临床开发提供策略支持。
[关键词]基于生理的药代动力学模型;创新药;临床研发
近年来，随着我国制药工业的发展和人民对于健康的重视，我国迫切需要开发更多更好的新药以满足日益增加的临床用药需求。近两年来的新药开发行业的改革，制定了一系列鼓励新药创新的法律法规，为我国开发更高质量的新药、好药营造了良好的环境;在监管方面，通过一系列的改革，极大缩短了药品审评时间，也让我国以临床价值为导向的创新药物研发能力得以提升。目前，我国的创新药还集中在跟踪国外创新药开发节奏，通过对国外同类新药的结构修饰，达到具备相似或者更好的疗效或安全性。同时加快该“仿制”创新药的临床开发速度，以期利用国外创新药进入我国市场的时间差而更早获得我国医师和患者的认同。尽管有具备相似结构的同类创新药临床开发经验可供参考，但化学结构之间的差异仍然可能会导致临床药代动力学(PK)的显著区别，从而需要我国新药研发者针对创新药制定“个例化”临床开发策略。最近(-06-01)，我国正式获批成为第8个国际人用药品注册技术协调会(ICH)成员，这将大大缩短国外创新药进入我国市场的时间，也将要求我国开发出创新性更高的机制创新新药(First-in-class)和最佳效应新药(Best-in-class)，这一新趋势将大大提升对制定“个例化”临床开发策略的要求。
众所周知，创新药的临床研发是逐层推进的。通常来说，创新药先在健康人体内验证耐受性，如果可能，同时也验证药物作用机制，然后在患者体内进行安全性和疗效验证。该临床研发过程也是由短期暴露逐渐增加到长期暴露，以获得在典型患者人群的最佳给药方案(包括给药剂量、频率和时长)。同时，由于患者生理、病理条件不同和患者的药物暴露可能受其他药物、食物等外部环境的影响，创新药的临床开发还需要确定这些人群或特殊情况下该药的“个体化”最佳治疗方案。鉴于此，在创新药临床研发向前推进的每一个步骤，药物在相关特殊人群中的暴露都有可能发生改变，而产生意想不到的安全性问题或产生疗效偏差。因此，在每一步临床试验前，提早预测创新药的PK特征，并利用该PK特征设定临床研究方案，将大幅提高临床试验的效率和安全性。
早在年，生理学参数就被引入PK计算中，一直到年，基于生理的药代动力学模型(PBPK)这一术语才被标明推出。尽管PBPK研究方法推出时间很早，但其被用于创新药临床研发的时间还是较短。两个著名的PBPK应用于创新药临床研发的里程碑是①年3月，美国食品药品监督管理局(FDA)举行的临床药理学顾问委员会投票，支持PBPK方法应常规性被用于儿科临床试验设计;②年FDA临床药理办公室新成立了PBPK小组，专门审阅新药申请研究中的PBPK分析报告。随着人体重要生理参数的完备以及药*部门和药厂的大力支持，截至年8月，FDA已经审阅个PBPK案例。这些案例，主要用途为申请豁免部分临床难以实现的试验或在可准确预测极端情况下申请豁免中间情况的临床试验，并利用PBPK研究结果指导临床患者用药。欧盟也遇到了类似的情况，为了规范以支持注册为目的的PBPK研究，FDA和欧洲药品管理局(EMA)均在年出台了关于PBPK平台规范和PBPK研究的报告规范的指南，以更好地利用PBPK支持创新药开发。因此，本文从PBPK的概念、应用进展和研究策略方面对PBPK在创新药研发方面进行综述，以期为我国创新药研发提供支持。本文为作者对学术专业知识的理解和认识，不代表药品技术审评机构的观点。
1PBPK模型的概念
PBPK可通过整合人体生理系统参数、药物理化性质和机制性PK数据以提早预测人体内的PK及药效学特征。模型包括三类主要部分:系统特异的参数、药物特异的参数和模型结构。系统特异的参数包括组织重量或大小、血流速度、组织组成(如酶、转运体的表达、细胞百分比)等。药物特异的参数包括组织亲和力、蛋白结合率、膜渗透性、酶动力学参数(如Vmax和Km)、转运体活性等。与经验房室模型依赖的药物PK数据不同，PBPK模型结构可以与药物的PK数据无关，并且适用于所有哺乳类动物。PBPK模型结构是以一系列数学微分方程体现，每个器官中的药物浓度的改变速率可用单个微分方程或微分方程组进行动态描述，并利用微分方程(组)整合该器官中的系统特异参数和可能涉及的药物参数，最后借鉴所有器官中药物均会随血回流至静脉这一特征，再利用整体微分方程建立各个器官的药物浓度和血药浓度的定量关系，从而实现对全身各组织器官中药物浓度的动态描述。因此，PBPK模型不仅可以由血药浓度预测靶组织(吸收清除器官、疗效器官和*性器官)浓度，还可以从机制上整体理解该药物的吸收、分布、代谢和清除过程。并且，研究者可通过合理改变系统特异参数来建立虚拟肝衰竭、肾衰竭、老年人等特殊人群，在保持相同的药物特异参数值和PBPK模型结构情况下预测人体不同生理条件的PK及药效特征;相似的，也可以通过机制性药物特异性参数被外界环境(如吸烟、合并用药)影响而预测不同外界环境下的PK及药效特征，从而实现支持临床开发策略选择、辅助临床试验设计和提高临床试验效率。
目前，可以进行PBPK模型研究的软件分为三类:①用户界面友好并整合了系统特异性参数和PBPK模型结构的客户化PBPK软件，包括SIMCYP、GastroPlus和PK-Sim。前两款软件开发之初分别侧重于临床药物相互作用(DDI)和剂型开发，之后相互学习，现在功能比较完备，但进行商业开发均需要支付使用费用。PK-Sim今年刚开放源代码，可供科研院所进行免费研究和使用;②PK行业内软件，包括NONMEM、Pheonix、ADAPT5等，这类软件也可进行PBPK模型研究，但需要建立PBPK模型结构，并确定药物依赖和系统依赖的参数;③通用目的的软件，包括Berkeleymadanna、MATLAB，这类软件需要对基本PK方程和算法进行确定。目前用于创新药开发的软件主要为SIMCYP、GastroPlus和PK-Sim。
2创新药临床研发中PBPK的应用进展及研究策略
创新药临床研发中，研究者需要对首次人体试验(FIH)、DDI试验、特殊人群试验、肝衰竭/肾衰竭患者研究、生物利用度/生物等效性(BA/BE)和食物影响研究做出预测以辅助临床试验设计。同时，这些试验均研究系统特异参数改变或药物特异参数受到影响后的PK特征。整合系统特异参数和药物特异参数的PBPK模型可以用来进行科学合理地预测。一些情况下，利用虚拟人试验的PBPK预测可替代真实的临床试验用于指导临床治疗。下文将分别针对不同试验中的PBPK应用进行介绍。
2.1PBPK在FIH试验中的应用
首次人体试验中，估计最大起始剂量、疗效剂量和最大耐受剂量是其方案设计的重中之重，也是最有挑战的工作。常见的剂量估计的方法是异速放大方法(AllometricScaling，体表面积法或查表法是其中的一个特例表达形式)和体外体内外推(IVIVE)通过利用临床前体内或体外数据估计人体清除率。在此基础上研究者可以结合临床前各种情况的体内暴露对上述各种剂量进行估计。与上述两种方法不同，PBPK方法利用人源体外实验数据(某些情况可用动物的体内体外数据进行验证)估计人体药物浓度时间曲线，该方法更加有利于进行药效学的估计，特别是具有非线性动力学特征的药物。在此阶段，PBPK估计的准确性完全依赖于研究者对于该药的PK特征理解的完整性。鉴于此阶段，很多药物的PK机制(如物料平衡、转运体研究)还未得到充分研究和理解，所以PBPK方法可作为FIH剂量估计的有益补充，通过与异速放大方法和IVIVE方法相互印证，可让我们更好地理解药物的PK特征。
2.2PBPK在DDI研究中的应用及研究策略
截至年8月，在递交给FDA申请上市的个创新药PBPK案例中，近60%为DDI预测案例。DDI递交的案例主要分为三类:①创新药为酶的底物，并且发生酶介导的DDI;②创新药影响酶的活性，并且发生酶介导的DDI;③转运体介导的DDI。其中，第一类的案例应用最多，尤其是基于CYP3A和CYP2D6酶的底物的PBPK案例最为突出，其预测值与实测值的一致性也最佳，非CYP酶代谢预测力尚无法定论，主要原因为组织表达水平等真实数据并不清楚。使用PBPK方法预测酶抑制剂和酶诱导剂对创新药的PK特征的影响，并支持注册，FDA推荐了如下策略:①使用体外实验数据和人体单次给药PK数据建立模型，并使用其他PK数据验证该模型(整合可能发生DDI的酶动力学数据);②使用体现DDI机制的数据建立抑制剂模型，并使用已知探针药物的DDI体内数据验证该模型;③预测DDI，并优化和辅助设计关键临床试验(如强抑制试验);④根据关键DDI临床试验PK数据验证并优化底物模型;⑤进行虚拟人PBPK仿真试验，支持其他DDI情况下的剂量调整。该策略允许依据药物机制优化PBPK模型参数，但优化后的参数在某些情况下需要额外临床试验数据验证。FDA也总结了酶抑制剂与试验药的DDI案例，发现95%以上的例子，PBPK预测的底物CL在观测值的2倍以内，超过83%的例子，PBPK预测的DDI的AUC或Cmax比值在实际观测的比值的(0.8，1.25)。虽然这个验证标准并未被FDA硬性推荐，但可作为PBPK模型验证的一个参考标准，只有经过临床数据验证后的PBPK模型才会被接受进行仿真虚拟人试验，豁免部分临床试验，并进行剂量推荐。
对于试验药作为酶的施害药(Perpetrator)这一情况，FDA认为可使用PBPK模型预测试验药是否抑制酶的活性，但需要额外的试验支持PBPK模型的预测效力。这种情况下，预测时间依赖的药物药物相互作用和肠CYP酶介导的DDI对研究者的挑战仍然很大。对于转运体介导的DDI预测，因为体内生理参数不足，其体外体内外推仍然不很成熟，特别是同时存在酶和转运体相互影响的案例，挑战更大。
2.3PBPK在特殊人群研究中的应用及研究策略
依据创新药的具体情况，创新药在特殊人群(包括肝衰竭、肾衰竭患者、老年人、儿童、孕妇)的PK特征需要评价。理论上，整合了药物特异性参数和健康成人系统特异性参数在PBPK模型结构内可成功预测健康成人体内药物浓度后，将健康成人的系统特异性参数替换为不同特殊人群的系统特异性参数，重新构建特殊人群虚拟人，即可准确预测特殊人群的PK特征。但因为特殊人群的系统特异性参数并未得到充分理解，所以，使用PBPK技术对特殊人群的预测挑战很大。目前，有人对肾衰竭患者的PBPK预测策略进行了总结，该策略建议建立并验证药物模型和肾衰竭患者生理学模型需要分别进行。并且，各自模型均需要整合可体现生理改变影响药物PK特征的关键药物参数和生理学参数，经过临床数据针对该通路的验证后，该模型可被用于肾衰竭患者的PK特征预测。相似的，老年人PK特征预测，也需要分别建立药物模型和老年人生理学模型，并进行验证，有研究建议，目前年龄相关的生理参数改变信息较为充分，使用PBPK预测老年人的PK特征具备一定可行性。PBPK虽然也被应用于儿童(尤其是2岁以下)、孕妇、肝衰竭患者的PK特征预测，但因各自人群的系统参数并不完备，所以使用该方法进行这三类人群的PK特征预测，挑战仍然很大。
2.4PBPK在生物利用度/生物等效性/食物影响(BA/BE/FE)中的应用
随着创新药的研发难度逐渐增加，为了增加药物可及性并降低国民医疗负担，美国FDA正在大力推进仿制药的开发，并于近年在仿制药办公室内成立建模与仿真部。该部门的一个重要功能就是利用PBPK模型基于药物特异性参数、制剂参数和体外数据预测体内PK特征，以支持BA/BE/FE试验。早在年，仿制药办公室就推出了PBPK模型用于仿制药药物开发的策略树，该技术在各大药厂也得到广泛使用。在人工肠液溶解度实验数据的基础上，食物对PK特征的影响也可通过PBPK模型进行预测。为了提高药物制剂开发效率，欧盟近年也启动了口服生物药剂学工具(OrBiTo)计划，使用近种药物对SIMCYP、GastroPlus和GI-SIM三个软件系统进行了验证，其结果也将于近年公布。
药物经口服后，需要通过崩解、溶出、渗透过程进入体内，这些过程相互影响，并且在消化道各个部位也受到生理条件的影响。因此，PBPK模型成功模拟药物BA/BE/FE特征的重要条件就是，药物的崩解、溶出、渗透限速步骤相关的药物特异性参数和系统特异性参数已经被充分理解并被整合入体内。
3PBPK研究的指南要求
年，FDA和EMA分别出台了PBPK研究相关的指南。其中，EMA对PBPK运算软件及其支持平台进行了建议，指出，PBPK模型的运算平台需要进行验证，其用到的参数需要足够的科学支持，尤其是对注册影响力高的研究(如豁免部分临床试验或对临床数据进行外推)，其参数的使用要求更高。并对验证该平台的数据集进行了具体要求。EMA和FDA均对申办方提交给监管部门的PBPK研究报告内容进行了规范，要求分大纲、简介、软件与方法、结果、讨论五部分进行总结。其中，简介需要介绍药代动力学/药效学(PK/PD)特征、PK/PD关系以及使用该PBPK模型进行注册申请的历史。软件与方法需要说明建模策略、建模参数(包括使用的所有药物特异性参数，如果使用客户化PBPK软件，还需说明是否改动系统特异性参数，对优化的参数进行逐个详细说明)、建模与仿真的假设、仿真设计(包括制剂因素、给药方案、虚拟人特征以及仿真次数)和所有相关的电子文件记录以及PBPK软件。结果部分需要说明PBPK模型验证和优化(包括临床数据、敏感性分析和优化参数的验证)以及仿真结果。讨论部分需说明模型仿真应用的基础，并对建模过程中可能的瑕疵及其影响进行充分论证。
4讨论
近年来，建模与仿真技术为创新药临床开发的策略选择、方案支持和具体临床试验替代提供了很大帮助，并逐渐被欧美药*监管部门和各大药厂所接受。PBPK模型化研究可借助特定的模型结构区分系统特异性参数和药物特异性参数，为创新药预测新人群和新条件下的PK特征提供科学依据。虽然其应用前景很好，目前在基于代谢酶(尤其是CYP3A4和2D6)的DDI试验预测以及支持说明书给药方案设定应用最为成熟，在基于转运体的DDI、特殊人群的PK特征预测仅有少量案例，还有待系统特异性参数的进一步完善。而FDA和EMA于去年出台的PBPK指南则有助于规范相关的PBPK研究，提高PBPK研究质量，更大程度保障患者的安全性。本文对这些研究的最新进展进行综述，希望可为我国创新药的临床研发提供支持，助力我国创新药的临床开发。
致谢:前FDA审评员，现任TheBillandMelindaGatesFoundation的赵平博士对这篇文章进行审阅并提出宝贵意见。
参考文献（略）
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年10月28-29日北京
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培训地点：
北京市朝阳区安贞西里二区甲17号格林豪泰酒店5层安贞卫生人才培训中心
联系—（安贞培训中心）行车路线：地铁十号线（也是八号线）北土城站D口（东南口）出，沿北辰路南行米。或地铁八号线安华桥站C1口（东北口）出，沿北辰路北行米。
培训软件：PhoenixWinNonlin
软件版本：Verdion7.0.0.
培训讲师：
蒋娟娟，中国医学科医院助理研究员
付永超，源资信息科技Phoenix产品高级技术专家
培训主题：WinNonlin软件在药动学数据分析中的应用
培训形式：课堂集中授课，现场教学，边讲边练，确保学员有充足的时间针对每个技术点进行软件的上机操作。
培训对象：医院、医药科研院（所）、药检单位和医药高等院校、制药企业（公司）的新药研发人员及CRO公司中从事药代动力学与药效动力学的科研人员，或对该研究领域有兴趣的相关药物研发工作者。
二、详细课程安排：
三、报名及费用：
按照报名回执表(见附件)的要求填写各项内容，并发至联系人邮箱即可；
培训费:1元/人；
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银行汇款帐号：
户名：源资信息科技（上海）有限公司
账号：1242709376015
开户银行：工行虹桥开发区支行
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